Een onderzoek in twee fasen naar de werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en immunogeniciteit van verschillende doses Levilimab bij intraveneuze en subcutane toediening aan gezonde proefpersonen en proefpersonen met actieve reumatoïde artritis

Inclusiecriteria (fase 1):

1. Ondertekend toestemmingsformulier voor deelname aan het onderzoek.
2. Mannelijk geslacht.
3. Leeftijd 18-45 inclusief op het moment van ondertekening van de ICF.
4. Gezonde status bevestigd door de geschiedenis, lichamelijk onderzoek en laboratoriumparameters.
5. De afwezigheid van een voorgeschiedenis en tekenen van alcoholmisbruik of drugsverslaving op het moment van ondertekening van de ICF, en een negatieve alcoholspeekselscreeningstest in combinatie met een negatieve urinedrugstest.
6. Het vermogen van de proefpersoon om de protocolprocedures te volgen, aldus de onderzoeker.
7. De bereidheid van de proefpersoon en hun seksuele partners die zwanger kunnen worden om betrouwbare anticonceptiemiddelen te gebruiken vanaf de datum van ondertekening van het toestemmingsformulier gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 4 weken na toediening van het onderzoeksproduct. Deze eis geldt niet voor proefpersonen en hun partners die een operatieve sterilisatie hebben ondergaan of voor de vrouwelijke partners van een proefpersoon die langer dan 2 jaar in de menopauze zijn.
8. Bereidheid om geen alcohol te drinken binnen 24 uur voorafgaand aan en 70 dagen na toediening van het onderzoeksproduct.

Inclusiecriteria (fase 2):

1. Ondertekend ICF voor deelname aan het onderzoek.
2. Mannen en vrouwen van ≥ 18 jaar op de ICF-ondertekeningsdag.
3. Reumatoïde artritis die voldoet aan de ACR 2010-criteria, bevestigd niet minder dan 24 weken voor de ondertekeningsdatum van de ICF. In het geval dat bij een proefpersoon reumatoïde artritis is vastgesteld in overeenstemming met de ACR 1987-criteria, moet de arts-onderzoeker de diagnose bevestigen in overeenstemming met de ACR 2010-criteria tijdens de screeningperiode, met deze informatie opgenomen in de primaire documentatie, indien dit is niet eerder gedaan en is niet gedocumenteerd.
4. Methotrexaattherapie gedurende de 12 weken voorafgaand aan de ondertekeningsdatum van de ICF.
5. Gebruik van methotrexaat in een stabiele dosis gedurende de 4 weken voorafgaand aan de ICF-ondertekeningsdatum (de methotrexaatdosis moet 15-25 mg per week zijn, methotrexaatdosis van 10 mg kan worden gebruikt in geval van intolerantie/toxiciteit van een hogere dosis).
6. Falen van methotrexaat bij gebruik gedurende de 12 weken vóór de ondertekeningsdatum van de ICF (volgens de onderzoeker).
7. Aantal gezwollen gewrichten ≥ 6 (van de 66); tender joint count ≥ 6 (van de 68).
8. De aanwezigheid van ten minste één van de volgende drie criteria: 1) CRP ≥ 10 mg/L, 2) ESR ≥ 28 mm/u (Westergren-methode / capillaire fotometrie), 3) ochtendstijfheid die langer dan 45 minuten aanhoudt.
9. Het vermogen van de proefpersoon om de protocolprocedures te volgen, aldus de onderzoeker.
10. De bereidheid van de proefpersoon en hun seksuele partners die zwanger kunnen worden om betrouwbare anticonceptiemaatregelen te gebruiken vanaf de datum van ondertekening van het toestemmingsformulier gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 4 weken na de toediening van de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Deze vereiste is niet van toepassing op de proefpersonen en hun partners die een operatieve sterilisatie hebben ondergaan of vrouwen die langer dan 2 jaar in de menopauze zijn.

Uitsluitingscriteria (fase 1):

1. Een geschiedenis van behandeling met de producten die monoklonale antilichamen tegen interleukine 6 of zijn receptor bevatten.
2. Een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties (angioneurotisch oedeem, anafylaxie of allergie voor meerdere geneesmiddelen).
3. Bekende allergie of intolerantie voor geneesmiddelen met monoklonale antilichamen (murien, chimeer, gehumaniseerd of volledig humaan) of andere componenten van het onderzoeksproduct.
4. Grote operatie binnen 30 dagen voor de ondertekening van de ICF.
5. Ernstige infecties (inclusief die waarvoor ziekenhuisopname of parenterale antibacteriële, antivirale, antimycotische of antiprotozoaire middelen nodig waren) binnen 6 maanden vóór ondertekening van de ICF.
6. Gebruik van systemische antibacteriële, antivirale, antimycotische of antiprotozoale middelen binnen 2 maanden vóór ondertekening van de ICF.
7. Meer dan 4 episodes van luchtweginfecties in de afgelopen 6 maanden voor ondertekening van de ICF.
8. Onmogelijkheid om een ​​veneuze katheter in te brengen voor bloedafname (bijvoorbeeld vanwege huidziekte op venapunctieplaatsen).
9. Een geschiedenis van koorts boven 40 ° C.
10. Een voorgeschiedenis van verhoogde niveaus van levertransaminasen boven 2,5 x ULN.
11. Epileptische aanvallen, een geschiedenis van aanvallen.
12. Depressie, zelfmoordgedachten/pogingen bij de screening of in de anamnese.
13. Regelmatige orale of parenterale toediening van alle geneesmiddelen, inclusief zelfzorggeneesmiddelen, vitamines en voedingssupplementen, binnen minder dan 2 weken vóór ondertekening van de ICF.
14. Gebruik van geneesmiddelen, inclusief zelfzorggeneesmiddelen, met een uitgesproken effect op de hemodynamica, leverfunctie, enz. (barbituraten, omeprazol, cimetidine, enz.) binnen 30 dagen vóór ondertekening van de ICF.
15. Gebruik van geneesmiddelen die de immuunstatus beïnvloeden (cytokines en hun inductoren, glucocorticoïde hormonen, enz.) binnen 2 maanden vóór ondertekening van de ICF.
16. BCG-vaccinatie, vaccinatie met levende verzwakte vaccins en met alle andere vaccins binnen respectievelijk 12, 8 en 4 weken vóór ondertekening van de ICF, evenals tijdens screening.
17. Standaard laboratorium- en onderzoeksafwijkingen.
18. Meer dan 10 sigaretten per dag roken.
19. Consumptie van meer dan 10 eenheden alcohol per week (1 eenheid alcohol komt overeen met ½ liter bier, 200 ml wijn of 50 ml sterke drank) of een voorgeschiedenis van alcoholisme, drugsverslaving of drugsmisbruik.
20. Donatie van 450 ml of meer bloed of plasma binnen 2 maanden voorafgaand aan ondertekening van de ICF.
21. Deelname aan klinische proeven met geneesmiddelen binnen 2 maanden voor ondertekening van de ICF of gelijktijdige deelname aan andere klinische proeven.
22. Eerdere deelname aan dezelfde klinische studie (exclusief proefpersonen die afhaakten bij screening en geen IP ontvingen).

Uitsluitingscriteria (fase 2):

1. Eerdere blootstelling aan tocilizumab of andere monoklonale antilichamen tegen de interleukine 6/interleukine 6-receptor.
2. Eerdere therapie met Janus-kinaseremmers.
3. Eerdere blootstelling aan rituximab of andere producten die uitputting of onderdrukking van B-celactiviteit veroorzaken.
4. Felty-syndroom (ongeacht de vorm).
5. De functionele status van het onderwerp is klasse IV volgens de ACR 1991-classificatie.
6. Bekende allergie of intolerantie voor een bestanddeel van het onderzoeksgeneesmiddel.

7. Gelijktijdige behandeling met de volgende producten:

   • de behoefte aan prednisolon of het equivalent daarvan bij een orale dosis van meer dan 10 mg/dag;
   • de behoefte aan oraal prednisolon of het equivalent daarvan in een dosis van ≤10 mg/dag als deze dosis niet stabiel was gedurende de laatste 4 weken vóór ondertekening van de ICF (patiënten die topische glucocorticoïden kregen, kunnen in de studie worden opgenomen);
   • de noodzaak van NSAID-gebruik als de NSAID-dosis niet stabiel was gedurende de laatste 4 weken vóór ondertekening van de ICF (de patiënten die af en toe NSAID's kregen voor koorts of allergisch syndroom in geval van bijkomende ziekten kunnen worden opgenomen);
   • het gebruik van alkylerende middelen op elk moment binnen 12 maanden vóór ondertekening van de ICF;
   • intra-articulaire toediening van glucocorticoïden binnen 4 weken voor ondertekening van de ICF;
   • vaccinatie met levende of verzwakte vaccins op elk moment binnen 8 weken vóór ondertekening van de ICF;
   • het gebruik van leflunomide binnen 8 weken voor ondertekening van de ICF;
   • therapie met TNF-α-remmers of T-cel-co-stimulatieblokkers binnen 8 weken voor ondertekening van de ICF.

8. Patiënten met een van de volgende laboratoriumbevindingen bij screening:

   • het hemoglobinegehalte in het bloed < 80 g/L;
   • het aantal leukocyten in het bloed < 3,0 × 109/L;
   • het aantal bloedplaatjes in het bloed < 100 × 109/L;
   • het aantal neutrofielen in het bloed < 2 × 109/L;
   • AST- en ALT-waarden ≥ 1,5 × ULN goedgekeurd in het laboratorium;
   • serumcreatinine ≥ 1,7 × ULN goedgekeurd in het laboratorium.
9. Positieve zwangerschaps-urinetest bij vrouwen bij screening (de test wordt niet uitgevoerd bij vrouwen die al minstens 2 jaar in de menopauze zijn of die een operatieve sterilisatie hebben ondergaan; al deze aandoeningen moeten worden gedocumenteerd).
10. Een bevestigde diagnose of een voorgeschiedenis van ernstige immunodeficiëntie van welke aard dan ook.
11. Diagnose van HIV-infectie, hepatitis B, C.
12. Diagnose van tuberculose, inclusief een voorgeschiedenis van tuberculose.
13. Latente vormen van tuberculose (positieve Diaskintest® of positief resultaat van de QuantiFERON®-TB Gold-test of T-SPOT.TB-test, bij afwezigheid van radiografische tekenen van longtuberculose).
14. Een geschiedenis van of huidige herpes zoster.
15. Gedocumenteerde waterpokken binnen minder dan 30 dagen voor ondertekening van de ICF.
16. De bevestigde diagnose van een andere chronische infectie (bijvoorbeeld invasieve mycosen, histoplasmose, enz.), die naar de mening van de onderzoeker het risico op infectieuze complicaties kan verhogen.