Двухэтапное исследование эффективности, безопасности, фармакокинетики, фармакодинамики и иммуногенности различных доз левилимаба при внутривенном и подкожном введении здоровым субъектам и субъектам с активным ревматоидным артритом

Критерии включения (этап 1):

1. Подписанная форма информированного согласия на участие в исследовании.
2. Мужской пол.
3. Возраст от 18 до 45 лет включительно на момент подписания МКФ.
4. Состояние здоровья подтверждено анамнезом, физикальным осмотром и лабораторными показателями.
5. Отсутствие в анамнезе и признаков злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами на момент подписания МКФ, а также отрицательный скрининг-тест слюны на алкоголь в сочетании с отрицательным анализом мочи на наркотики.
6. Способность субъекта следовать протокольным процедурам, по словам исследователя.
7. Готовность субъекта и его половых партнеров с детородным потенциалом к ​​использованию надежных мер контрацепции с момента подписания формы информированного согласия на протяжении всего периода исследования и в течение 4 недель после введения исследуемого продукта. Это требование не распространяется на субъектов и их партнеров, подвергшихся оперативной стерилизации, или женщин-партнеров субъекта, находящихся в менопаузе более 2 лет.
8. Готовность не употреблять алкоголь в течение 24 часов до и 70 дней после введения исследуемого препарата.

Критерии включения (этап 2):

1. Подписана ICF для участия в исследовании.
2. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет в день подписания МКФ.
3. Ревматоидный артрит, соответствующий критериям ACR 2010, подтвержденный не менее чем за 24 недели до даты подписания МКФ. В случае, если у субъекта был диагностирован ревматоидный артрит в соответствии с критериями ACR 1987, врач-исследователь должен подтвердить диагноз в соответствии с критериями ACR 2010 в течение скринингового периода с включением этой информации в первичную документацию, если это не делалось ранее и не документировано.
4. Терапия метотрексатом в течение 12 недель до даты подписания МКФ.
5. Использование метотрексата в стабильной дозе в течение 4 недель до даты подписания МКФ (доза метотрексата должна составлять 15-25 мг в неделю, в случае непереносимости/токсичности более высокой дозы может быть использована доза метотрексата 10 мг).
6. Неэффективность метотрексата при применении в течение 12 недель до даты подписания МКФ (по данным исследователя).
7. Количество опухших суставов ≥ 6 (из 66); количество болезненных суставов ≥ 6 (из 68).
8. Наличие хотя бы одного из трех критериев: 1) СРБ ≥ 10 мг/л, 2) СОЭ ≥ 28 мм/ч (метод Вестергрена/капиллярная фотометрия), 3) утренняя скованность длительностью более 45 минут.
9. Способность субъекта следовать протокольным процедурам, по словам исследователя.
10. Готовность субъекта и его половых партнеров с детородным потенциалом к ​​использованию надежных мер контрацепции с момента подписания формы информированного согласия на протяжении всего периода исследования и в течение 4 недель после введения последней дозы исследуемого препарата. Это требование не распространяется на субъектов и их партнеров, перенесших оперативную стерилизацию, или женщин, находящихся в менопаузе более 2 лет.

Критерии исключения (Этап 1):

1. История лечения препаратами, содержащими моноклональные антитела к интерлейкину 6 или его рецептору.
2. Тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе (ангионевротический отек, анафилаксия или множественная лекарственная аллергия).
3. Известная аллергия или непереносимость препаратов моноклональных антител (мышиных, химерных, гуманизированных или полностью человеческих) или любых других компонентов исследуемого продукта.
4. Крупная операция в течение 30 дней до подписания МКФ.
5. Тяжелые инфекции (в том числе требующие госпитализации или парентерального введения антибактериальных, противовирусных, противогрибковых или противопротозойных препаратов) в течение 6 месяцев до подписания МКФ.
6. Использование системных антибактериальных, противовирусных, противогрибковых или противопротозойных препаратов в течение 2 месяцев до подписания МКФ.
7. Более 4 эпизодов респираторных инфекций за последние 6 мес до подписания МКФ.
8. Невозможность поставить венозный катетер для забора крови (например, из-за кожных заболеваний в местах венепункций).
9. В анамнезе лихорадка выше 40 °C.
10. Повышение уровня печеночных трансаминаз выше 2,5 x ULN в анамнезе.
11. Эпилептические припадки, судороги в анамнезе.
12. Депрессия, суицидальные мысли/попытки при скрининге или в анамнезе.
13. Регулярный пероральный или парентеральный прием любых лекарственных средств, в том числе безрецептурных препаратов, витаминов и пищевых добавок, менее чем за 2 недели до подписания МКФ.
14. Применение лекарственных средств, в том числе безрецептурных, с выраженным влиянием на гемодинамику, функцию печени и др. (барбитураты, омепразол, циметидин и др.) в течение 30 дней до подписания МКФ.
15. Применение лекарственных средств, влияющих на иммунный статус (цитокины и их индукторы, глюкокортикоидные гормоны и др.) в течение 2 месяцев до подписания МКФ.
16. Вакцинация БЦЖ, вакцинация живыми аттенуированными вакцинами и любыми другими вакцинами за 12, 8 и 4 недели до подписания МКФ соответственно, а также во время скрининга.
17. Стандартные лабораторные и исследовательские отклонения.
18. Курение более 10 сигарет в день.
19. Потребление более 10 единиц алкоголя в неделю (1 единица алкоголя эквивалентна ½ л пива, 200 мл вина или 50 мл спиртных напитков) или история алкоголизма, наркомании или злоупотребления наркотиками.
20. Донорство 450 мл или более крови или плазмы в течение 2 месяцев до подписания МКФ.
21. Участие в клинических исследованиях лекарственных средств в течение 2 месяцев до подписания МКФ или одновременное участие в других клинических исследованиях.
22. Предыдущее участие в одном и том же клиническом исследовании (за исключением субъектов, выбывших при скрининге и не получивших IP).

Критерии исключения (Этап 2):

1. Предшествующее воздействие тоцилизумаба или других моноклональных антител к интерлейкину 6/рецептору интерлейкина 6.
2. Предыдущая терапия ингибиторами янус-киназы.
3. Предшествующее воздействие ритуксимаба или других продуктов, вызывающих истощение или подавление активности В-клеток.
4. Синдром Фелти (независимо от формы).
5. Функциональный статус субъекта - IV класс по классификации ACR 1991 года.
6. Известная аллергия или непереносимость любого компонента исследуемого препарата.

7. Сопутствующее лечение следующими продуктами:

   • потребность в преднизолоне или его эквиваленте при приеме внутрь в дозе более 10 мг/сут;
   • необходимость перорального приема преднизолона или его эквивалента в дозе ≤10 мг/сут, если эта доза не была стабильной в течение последних 4 нед перед подписанием МКФ (в исследование могут быть включены пациенты, получавшие топические глюкокортикоиды);
   • необходимость применения НПВП, если доза НПВП не была стабильной в течение последних 4 нед перед подписанием МКФ (могут быть включены пациенты, которые эпизодически получали НПВП по поводу лихорадки или аллергического синдрома при интеркуррентных заболеваниях);
   • использование алкилирующих агентов в любое время в течение 12 месяцев до подписания МКФ;
   • внутрисуставное введение глюкокортикоидов в течение 4 нед до подписания МКФ;
   • вакцинация живыми или аттенуированными вакцинами в любое время в течение 8 недель до подписания МКФ;
   • применение лефлуномида в течение 8 недель до подписания МКФ;
   • терапия ингибиторами ФНО-α или блокаторами костимуляции Т-клеток в течение 8 недель до подписания МКФ.

8. Пациенты с любым из следующих лабораторных результатов при скрининге:

   • содержание гемоглобина в крови < 80 г/л;
   • количество лейкоцитов в крови < 3,0 × 109/л;
   • количество тромбоцитов в крови < 100 × 109/л;
   • количество нейтрофилов в крови < 2 × 109/л;
   • Уровни АСТ и АЛТ ≥ 1,5 × ВГН, одобренные в лаборатории;
   • креатинин сыворотки ≥ 1,7 × ВГН, одобренный в лаборатории.
9. Положительный анализ мочи на беременность у женщин при скрининге (тест не проводится у женщин, находящихся в менопаузе не менее 2 лет или перенесших оперативную стерилизацию; любое из этих состояний должно быть задокументировано).
10. Подтвержденный диагноз или наличие в анамнезе тяжелого иммунодефицита любой другой природы.
11. Диагностика ВИЧ-инфекции, гепатита В, С.
12. Диагноз туберкулеза, в том числе туберкулез в анамнезе.
13. Латентные формы туберкулеза (положительный Диаскинтест® или положительный результат теста КвантиФЕРОН®-ТБ Голд или теста Т-СПОТ.ТБ, при отсутствии рентгенологических признаков туберкулеза легких).
14. Опоясывающий герпес в анамнезе или в настоящее время.
15. Документально подтвержденная ветряная оспа менее чем за 30 дней до подписания МКФ.
16. Подтвержденный диагноз другой хронической инфекции (например, инвазивные микозы, гистоплазмоз и др.), которая, по мнению исследователя, может увеличить риск инфекционных осложнений.