Tutkimus henkilöillä, joilla on lievä tai keskivaikea Alzheimerin dementia

Sisällyttämiskriteerit:

Potentiaalisten tutkimushenkilöiden on täytettävä seuraavat kriteerit, jotta heidät satunnaistetaan tutkimukseen:

1. Ikä ≥60 ja ≤85 vuotta ilman sukupuoleen, rotuun tai etniseen alkuperään liittyviä rajoituksia.
2. Pystyy ja haluaa antaa tietoisen suostumuksen ja noudattaa opiskeluvaatimuksia, mukaan lukien kognitiivisten ja toiminnallisten kykyjen testaus.

3. AD:n vahvistus seulonnassa, joka perustuu joko seulonnassa saatuun positiiviseen amyloidi-PET:hen tai historialliseen positiiviseen amyloidi-PET:hen, joka on otettu 6 kuukauden sisällä ennen AD:n mukaista seulontakäyntiä. Jos sisällyttämiseen käytetään historiallista amyloidi-PET-kuvausta

   1. potilaan oireissa ja kognitiivisissa kyvyissä ei pitäisi olla kliinisesti merkittäviä muutoksia 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
   2. Keskuskuvauskeskuksen on vahvistettava historiallisen positiivisen amyloidi-PET:n laatu ja tarkkuus
4. Haluavat ja pystyvät ottamaan amyloidi-PET:n seulonnassa (jos riittävää amyloidi-PET:tä ei ole saatavilla 6 kuukauden kuluessa seulonnasta) AD:n vahvistamiseksi sekä viikolla 31 ja 143 mahdollisena tehokkuuden mittana.
5. Haluavat ja pystyvät ottamaan magneettikuvauksen (MRI) seulonnassa, 1 vuoden (viikko 55) ja 2 vuoden (viikko 101) 3. annoksen jälkeen ja 1 vuoden 10. annoksen jälkeen (viikko 143/EOS) mahdollisena turvatoimet.
6. Miesten (ei-vasektomia ja vasektomia) on suostuttava käyttämään esteehkäisyä tutkimuksen aikana 30 päivään asti viimeisen tutkimustutkimuksen annoksen jälkeen.

7. Naisten on täytettävä jokin seuraavista kriteereistä:

   a. Kumpikin on hedelmällisessä iässä ja suostuu käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat:

   i. Pidättäytyminen heteroseksuaalisesta yhdynnästä seulontakäynnistä vähintään 30 päivään tutkimustutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen

   ii. Jokin seuraavista erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä, jota on käytetty vähintään 28 päivää ennen seulontakäyntiä ja vähintään 30 päivää tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen:

   • Systeeminen ehkäisy (yhdistelmäehkäisytabletit, injektoitavat/implantti-/asennettavat hormonaaliset ehkäisyvalmisteet tai depotlaastari)
   • Kohdunsisäinen laite (hormonien kanssa tai ilman)
   • Miesten kondomi käytetty miespuolisen kumppanin vasektomoidun kanssa vähintään 6 kuukautta ennen seulontakäyntiä

   iii. Yksi seuraavista kaksoisesteehkäisymenetelmistä, jota on käytetty seulontakäynnistä vähintään 30 päivään tutkimustutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen:

   • Miesten kondomi käytetty samanaikaisesti kalvon ja siittiöiden torjunta-aineen kanssa
   • Miesten kondomi käytetty samanaikaisesti kohdunkaulan korkin ja siittiöiden torjunta-aineen kanssa

   Tai

   b. on ei-hedelmöittyvä, määritelty kirurgisesti steriiliksi (eli jolle on tehty täydellinen kohdunpoisto, molemminpuolinen munanpoisto tai munanjohtimien ligaatio) tai on postmenopausaalisessa tilassa (eli vähintään 1 vuosi ilman kuukautisia, ei johdu muusta syystä, ennen seulontakäynnille)

8. Mikäli tutkittava tarvitsee opiskelukumppanin, hänen tulee olla luotettava ja antaa kirjallinen tietoinen suostumus osallistumiseen ja olla säännöllisesti yhteydessä osallistujaan. Tutkimuskumppanin tulee tuntea tutkittavan kokonaistoiminta ja käyttäytyminen, kuten päivittäiset toimet ja kognitiiviset kyvyt.
9. Pystyy puhumaan, lukemaan ja kirjoittamaan (kognitiivista testausta varten).
10. Pätevän kliinikon suorittama todennäköisen tai mahdollisen AD:n kliininen diagnoosi National Institute on Aging - Alzheimer's Associationin (NIA-AA) kriteerien perusteella.
11. Kliininen diagnoosi vähintään lievästä dementiasta CDR:n globaalin pistemäärän 0,5–2 mukaan seulonnassa ja lähtötilanteessa
12. Mini-Mental State Examination (MMSE) -pistemäärä 14–26 ja ADAS-cog11-pistemäärä yli 12 seulonnassa ja lähtötilanteessa.
13. Haluan ja pystyvät tarvittaessa leukafereesiin.
14. Suostumus HLA-genotyypityksen ja PaxGene RNA:n suorittamiseen.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Aiemmat immunoterapiat ja erityisesti hoidot, jotka voivat saada aikaan T-solu- tai vasta-ainevasteita Ap:lle, olivatpa ne tutkittuja tai FDA:n hyväksymiä, AD:n tai muiden sairauksien varalta.

2. Keskushermostoon liittyvät poikkeukset:

   1. Delirium, ei-AD-dementia tai kognitiivinen heikentyminen tai muut enkefalopatiat.
   2. Potilaat, joilla on vakava psykiatrinen häiriö, kuten skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö tai vakava masennushäiriö, tai joilla on alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö seulontakäynnin psykiatrin konsultaation perusteella.
   3. Neuropsychiatric Inventory (NPI-Q) kokonaispistemäärä ≥14 tai pistemäärä ≥4 missä tahansa NPI-alueella (kliinisesti merkittävät neuropsykiatriset oireet). Apatiapisteet ≥4 hyväksyttävä.
   4. Itsemurhavaarassa tutkija tai koehenkilö vastaa seulontakäynnillä "itsemurha-ajatusten" kohtaan 4 tai 5 Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) -asteikolla (arvioinnin aikaan). tai yrittänyt itsemurhaa viimeisen 2 vuoden aikana.
   5. Muokattu Hachinski-asteikon 10 pistemäärä > 4 tai todiste aivohalvauksesta viimeisten 5 vuoden aikana.
   6. Neurokuvantamisen poissulkemiset historian tai pääsykriteerien perusteella: Valtimon suonen epämuodostuma, aivomassa, viittaavat muutokset aivoamyloidiseen angiopatiaan (CAA), aneurysmat tai muut muutokset, jotka lisäävät verenvuodon riskiä, ​​useita aivoverenvuotoja tai muita aivoverenkierron komplikaatioita päätutkijan ja / tai turvallisuusarviointikomitea, joka saattaa selittää kognitiivisia oireita.
   7. MRI-tutkimukseen liittyvät poissulkemiskriteerit: >4 lacunaar-infraktia, asteen III valkoisen aineen hyperintensiteetti (Fazekas-asteikko), kallonsisäinen massa, todisteet normaalipaineisesta vesipäästä tai muista anatomisista löydöksistä, jotka voivat vaikuttaa turvallisuuteen tai kognitiivisten häiriöiden syihin, ja mahdolliset magneettikuvauksen vasta-aiheet, mukaan lukien implantoidut metallilaitteet (esim. ei-MRI-turvallinen sydämentahdistin tai neurostimulaattori; jotkin tekonivelet; metallineulat; kirurgiset pidikkeet tai muut implantoidut metalliosat) tai klaustrofobia tai epämukavuus suljetuissa tiloissa.
   8. Keskivaikea tai vakavampi traumaattinen aivovaurio 2 vuoden aikana ennen tutkimukseen osallistumisen allekirjoittamista.
   9. Aivojen kasvain, subduraalinen hematooma tai muu kliinisesti merkittävä (tutkijan arvion mukaan) tilaa vievä magneettikuvausleesio.
   10. Kohtaushäiriön historia.
   11. Vasta-aiheet PET-skannaukselle tai mille tahansa protokollatestausmenettelylle.

3. Järjestelmään liittyvät poissulkemiset:

   1. Tunnettu autoimmuunisairaus (oikein hoidettu kilpirauhasen vajaatoiminta ja stabiili nivelreuma sallittu), biomarkkerit yli 1:80 antinukleaarisille vasta-aineille, 20 IU/ml (tai 1:80) reumatekijälle, 26 AU/ml antineutrofiilisille sytoplasmisille vasta-aineille; tai aiempi allerginen reaktio jollekin samankaltaiselle infusoitujen solujen tuotteelle.
   2. Nykyinen pahanlaatuinen syöpä, lukuun ottamatta ei-invasiivista (vaihe 0 tai vaihe 1) tyvi- ja levyepiteelisyöpää, johon on suunniteltu leikkaus. Tutkimushenkilöt, joilla on aiemmin onnistuneesti hoidettu pahanlaatuinen kasvain ja riittävä seuranta uusiutumisen todennäköisyyden poissulkemiseksi, voidaan ottaa tutkimukseen päätutkijan harkinnan mukaan.
   3. Aiempi tai nykyinen HIV-, HBV- tai HCV-virus (elleivät hepatiitti C -vasta-ainetestit ole remissiossa ja virologinen vaste on jatkuvaa, mikä on osoituksena HCV:n RNA-tasosta, jota ei voida havaita herkällä määrityksellä ≥ 12 viikkoa HCV-hoidon päättymisen jälkeen).
   4. Kohonnut C-reaktiivinen proteiini (>5,0 mg/L) korkean herkkyystestin avulla.
   5. Kuume, aktiivisen sairauden tai infektion merkit tai oireet tai diagnosoitu tartuntatauti.
   6. Rokotukset 4 viikon sisällä leukafereesin tai tutkimushoidon (ALZN002 tai lumelääke) antamisesta.
   7. Äskettäinen (viimeisen 8 viikon) verenluovutus tai veren menetys (>400 cc).
   8. Insuliiniriippuvainen diabetes mellitus

4. Seuraavat lääkkeet suljetaan pois mainituin poikkeuksin:

   1. Koliiniesteraasi-inhibiittoreiden, memantiini-HCl:n tai muiden kognitiivisten menetysten hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden aloittaminen 60 päivän sisällä seulonnasta, ellei annos ole vakaa > 60 päivää ennen seulontaa ja sen odotetaan pysyvän vakaana koko tutkimukseen osallistumisen ajan
   2. Difenhydramiinin ja/tai asetaminofeenin antaminen on kiellettyä ennen infuusiota ja/tai sen jälkeen, paitsi jos nämä lääkkeet ovat tutkijan tapauskohtaisen näkemyksen mukaan vasteena yksittäisten koehenkilöiden infuusioreaktioihin. katsotaan sopivaksi välittömään haittavaikutusten hoitoon ja/tai profylaktisesti ennen myöhempiä annoksia. Myös näiden lääkkeiden rutiininomaisen käytön ehtoja voidaan ottaa käyttöön tutkimuksen aikana, jos sponsorin asiantuntijapaneeli ja turvallisuusarviointikomitea niin sopivat.
   3. Hoito kumariineilla/indandioneilla, tekijä Xa:n estäjillä, hepariineilla, suorilla trombiinin estäjillä ja aspiriinilla, paitsi pieniannoksisella (81 mg) aspiriinilla sydämen suojaamiseksi
   4. Bentsodiatsepiinit ovat sallittuja nukahtamislääkkeenä vain, jos niitä otetaan vakaana annoksena vähintään 60 päivää ennen seulontaa ja koehenkilö aikoo jatkaa saman hoito-ohjelman noudattamista.
5. Sellaisten lääkkeiden aloittaminen, jotka voivat aiheuttaa tai pahentaa kognitiivista vajaatoimintaa (esim. antikolinergiset lääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, psykoosilääkkeet ja kouristuksia estävät lääkkeet).
6. Systeemisen kortikosteroidialtistuksen tai minkä tahansa muun immunoterapian aloittaminen käyttöaiheesta riippumatta 3 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa (ALZN002 tai lumelääke) tai sen jälkeen ja immunisaatiot 4 viikon kuluessa leukafereesitoimenpiteestä tai tutkimushoidon antamisesta.

7. Kliinisen laboratorion poikkeukset:

   1. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 2 x normaalin yläraja (ULN)
   2. Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN, ellei Gilbertin oireyhtymä
   3. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI 2022 -kaava)
   4. HbA1c > 6,5 %
   5. Hemoglobiini <11,0 miehillä ja <9,5 naisilla, punasoluihin liittyvien lääkkeiden/hoitojen (erytropoietiini) käyttö 2 vuoden sisällä, aiempi tai nykyinen luuydinsairaus tai myelodysplastinen oireyhtymä.
   6. Kilpirauhasta stimuloiva hormoni > 1,5 x ULN tai < 0,8 x normaalin alaraja (LLN)
8. Elektrokardiogrammilöydökset iskemiasta tai infarktista, täydelliset haarakimppukatkot, oireiset rytmihäiriöt tai pääosin sinus-johtamaton rytmi, QTcF >460 ms miehillä tai >480 ms naisilla
9. Positiivinen virtsan lääkeseulonta valvotuille aineille, mukaan lukien tetrahydrokannabinoli tai säädellyt aineet, joihin koehenkilöllä ei ole voimassa olevaa reseptiä. Potilaita, jotka käyttävät muita kuin tetrahydrokannabinolia (THC) sisältäviä kannabidiolituotteita, ei suljeta pois, ellei virtsan lääkeseulonta ole THC-positiivinen.
10. Koehenkilöt, joilla on ollut (2 vuoden sisällä seulonnasta) alkoholin väärinkäyttöä, joka voi päätutkijan mielestä vaikuttaa noudattamiseen. Kyvyttömyys pidättäytyä alkoholin käytöstä sairaalassa/klinikalla olonsa aikana. Positiivinen veren alkoholitesti seulonnassa on myös poissulkeva.
11. Mikä tahansa muu lääketieteellinen, psykiatrinen tai sosiaalinen tila, joka tutkijan mielestä todennäköisesti muuttaa koehenkilön osallistumisen riski-hyötysuhdetta epäsuotuisasti, häiritsee protokollan noudattamista tai hämmentää turvallisuuden tai tehon arviointeja.