Tanulmány enyhe-közepes fokú Alzheimer-demenciában szenvedő alanyokon

Bevételi kritériumok:

A potenciális vizsgálati alanyoknak a következő kritériumoknak kell megfelelniük ahhoz, hogy véletlenszerű besorolást kapjanak a vizsgálatban:

1. Életkor ≥60 és ≤85 év, nemre, fajra vagy etnikai hovatartozásra vonatkozó korlátozások nélkül.
2. Képes és hajlandó tájékozott beleegyezést adni, és betartani a tanulmányi követelményeket, beleértve a kognitív és funkcionális képességek tesztelését.

3. Az AD megerősítése a szűréskor vagy a szűrés során kapott pozitív amiloid PET alapján, vagy a szűrési látogatás előtt 6 hónapon belül felvett pozitív amiloid PET alapján, amely megfelel az AD-nek. Ha történeti amiloid PET képalkotást használnak a felvételhez

   1. a szűrést megelőző 6 hónapban nem következhet be klinikailag jelentős változás az alany tüneteiben és kognitív képességeiben.
   2. A történelmi pozitív amiloid PET minőségét és pontosságát a központi képalkotó központnak meg kell erősítenie
4. Hajlandó és képes az amiloid PET-et a szűrés során (ha a szűrést követő 6 hónapon belül nem áll rendelkezésre megfelelő amiloid PET) az AD megerősítésére, valamint a 31. és a 143. héten, mint potenciális hatékonysági intézkedést.
5. A 3. dózis után 1 évvel (55. hét) és 2 évvel (101. hét), valamint a 10. adag után 1 évvel (143. hét/EOS) mágneses rezonancia képalkotást (MRI) készítenek, és készek is arra, hogy lehetséges. biztonsági intézkedések.
6. A férfiaknak (nem vazectomizált és vazectomizált) bele kell állapodniuk abba, hogy a vizsgálat során a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 30 napig fogamzásgátlást alkalmaznak.

7. A nőknek meg kell felelniük az alábbi kritériumok egyikének:

   a. Bármelyik fogamzóképes korú, és vállalja, hogy elfogadható fogamzásgátló módszert alkalmaz. Az elfogadható fogamzásgátló módszerek a következők:

   én. Tartózkodás a heteroszexuális érintkezéstől a szűrővizsgálattól a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 30 napig

   ii. Az alábbi rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek egyike, amelyet a szűrővizsgálat előtt legalább 28 naptól a vizsgálati vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 30 napig alkalmaznak:

   • Szisztémás fogamzásgátlók (kombinált fogamzásgátló tabletták, injektálható/beültetett/behelyezhető hormonális fogamzásgátló termékek vagy transzdermális tapasz)
   • Méhen belüli eszköz (hormonokkal vagy anélkül)
   • Férfi óvszer használt férfi partnere legalább 6 hónappal a szűrővizsgálat előtt vazektómiázva

   iii. Az alábbi kettős korlátos fogamzásgátló módszerek egyike, amelyet a szűrővizsgálattól a vizsgálati vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 30 napig alkalmaznak:

   • Férfi óvszer egyidejűleg használt membránnal és spermiciddel
   • Férfi óvszer méhnyak sapkával és spermiciddel egyidejűleg használt

   Vagy

   b. Nem fogamzóképes, műtétileg sterilként definiálható (azaz teljes méheltávolításon, kétoldali peteeltávolításon vagy petevezeték-lekötésen esett át), vagy posztmenopauzális állapotban van (vagyis legalább 1 évig menstruáció nélkül, más oknak nem tulajdonítható, korábban a szűrési látogatásra)

8. Abban az esetben, ha az alanynak tanulmányi partnerre van szüksége, megbízhatónak kell lennie, írásos beleegyezését kell adnia a részvételhez, és gyakori kapcsolatban kell lennie a résztvevővel. A tanulmányozó partnernek ismernie kell az alany általános funkcióját és viselkedését, például a napi tevékenységeket és a kognitív képességeket.
9. Képes beszélni, olvasni és írni (kognitív teszteléshez).
10. Valószínű vagy lehetséges AD klinikai diagnózisa a National Institute on Aging – Alzheimer's Association (NIA-AA) kritériumai alapján, szakképzett klinikus által.
11. A legalább enyhe demencia klinikai diagnózisa a 0,5-2-es CDR Global Score szerint a szűréskor és az alapállapotban
12. Mini-Mental State Examination (MMSE) pontszám 14-26 és ADAS-cog11 pontszám 12-nél nagyobb a szűréskor és az alapvonalon.
13. Szükség szerint hajlandó és képes leukaferézisre.
14. Hozzájárulás a d HLA genotipizáláshoz és a PaxGene RNS-hez.

Kizárási kritériumok:

Azok az alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. Korábbi immunterápiák és specifikusan olyan terápiák, amelyek T-sejt- vagy antitest-választ válthatnak ki az Aβ-ra, akár vizsgálták, akár az FDA jóváhagyta, AD vagy más állapotok esetén.

2. Központi idegrendszerrel kapcsolatos kizárások:

   1. Delírium, nem-AD demencia vagy kognitív károsodás vagy egyéb encephalopathiák.
   2. Jelentős pszichiátriai rendellenességben, például skizofréniában, bipoláris zavarban vagy súlyos depressziós rendellenességben szenvedő alanyok, vagy éppen alkohol- vagy kábítószer-visszaélésben szenvednek a szűrővizsgálaton történt pszichiátriai konzultáció alapján.
   3. A neuropszichiátriai leltár (NPI-Q) összpontszáma ≥14 vagy pontszám ≥4 bármely NPI tartományban (klinikailag jelentős neuropszichiátriai tünetek). Az apátia pontszáma ≥4 elfogadható.
   4. A vizsgáló vagy a vizsgálati alany véleménye szerint az öngyilkosság kockázatának kitett személy "igen" választ ad a Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) 4. vagy 5. pontjára az "Öngyilkossági gondolat" (az értékelés időpontjában) a szűrővizsgálaton. vagy öngyilkosságot kísérelt meg az elmúlt 2 évben.
   5. Módosított Hachinski-skála 10 pontszám >4 vagy bizonyíték a stroke-ra az elmúlt 5 évben.
   6. Neuroimaging kizárások anamnézis vagy belépési kritériumok alapján: Arteriovenosus malformáció, agytömeg, cerebrális amiloid angiopátia (CAA) szuggesztív változásai, aneurizmák vagy egyéb olyan változások, amelyek növelik a vérzés kockázatát, többszörös agyi makrovérzés vagy egyéb cerebrovaszkuláris szövődmények, ahogyan azt a vizsgálatvezető és /vagy a Biztonsági Elbíráló Bizottság, amely kognitív tüneteket okozhat.
   7. MRI-vel kapcsolatos kizárási kritériumok: >4 lacunaris infact, III. fokozatú fehérállomány-hiperintenzitás (Fazekas-skála), koponyán belüli tömeg, normál nyomású hydrocephalus vagy egyéb anatómiai leletek, amelyek befolyásolhatják a biztonságot vagy a kognitív károsodások okait, valamint az MRI-vizsgálat ellenjavallata, ideértve a beültetett fémeszközöket (pl. nem MRI-vel biztonságos szívritmus-szabályozó vagy neurostimulátor; egyes mesterséges ízületek; fémtűk; sebészeti kapcsok; vagy egyéb beültetett fém alkatrészek), vagy zárt térben a klausztrofóbia vagy kellemetlen érzés.
   8. Közepes vagy súlyosabb traumás agysérülés a kórtörténetben a vizsgálatban való részvételhez való hozzájárulás aláírását megelőző 2 évben.
   9. Az anamnézisben szereplő agydaganat, szubdurális haematoma vagy más klinikailag jelentős (a vizsgáló megítélése szerint) helyet foglaló elváltozás MRI-n.
   10. A rohamzavar anamnézisében.
   11. Ellenjavallatok a PET szkenneléshez vagy bármely protokoll vizsgálati eljáráshoz.

3. Szisztémás eredetű kizárások:

   1. Ismert autoimmun betegség (megfelelően kezelt hypothyreosis és stabil rheumatoid arthritis megengedett), a biomarkerek 1:80 feletti az antinukleáris antitesteknél, 20 IU/mL (vagy 1:80) a reumás faktornál, 26 AU/mL az antineutrofil citoplazmatikus antitesteknél; vagy a kórtörténetben szereplő allergiás reakció bármely kapcsolódó infúziós sejtek termékére.
   2. Jelenlegi rosszindulatú daganat, a nem invazív (0. vagy 1. stádiumú) bazális és laphámsejtes karcinóma kivételével tervezett kivágással. Azok az alanyok, akiknél korábban sikeresen kezeltek rosszindulatú daganatot, és a kiújulás valószínűségének kizárásához elegendő nyomon követésben részesültek, a vizsgálatvezető belátása szerint vehetők fel.
   3. HIV, HBV vagy HCV anamnézisében vagy jelenlegi fennállása (kivéve, ha azok az alanyok, akiknél pozitív a hepatitis C antitest tesztje, remisszióban vannak, tartós virológiai válaszreakcióval, amint azt a HCV RNS kimutathatatlan szintje bizonyítja egy érzékeny teszttel a HCV-terápia befejezése után ≥12 héttel).
   4. Emelkedett C-reaktív fehérje (>5,0 mg/L) nagy érzékenységi teszttel.
   5. Láz, aktív betegség vagy fertőzés jelei vagy tünetei, vagy diagnosztizált fertőző betegség.
   6. Védőoltások a leukaferézis vagy a vizsgálati kezelés (ALZN002 vagy placebo) beadását követő 4 héten belül.
   7. Legutóbbi (elmúlt 8 hét) véradás vagy vérveszteség (>400 cc).
   8. Inzulinfüggő diabetes mellitus

4. A következő gyógyszerek a felsorolt ​​kivételekkel kizártak:

   1. Kolinészteráz-inhibitorok, memantin-HCl vagy más kognitív veszteség kezelésére szolgáló gyógyszerek beadása a szűrést követő 60 napon belül, kivéve, ha a dózis a szűrés előtt több mint 60 napig stabil, és várhatóan stabil marad a vizsgálatban való részvétel alatt
   2. A difenhidramin és/vagy az acetaminofen beadása tilos az infúzió előtt és/vagy után, kivéve, ha a vizsgáló személy eseti alapon az infúziós mellékhatásra adott nemkívánatos esemény(ek)re adott válaszként ezek a gyógyszerek megfelelőnek ítélték a nemkívánatos események azonnali kezelésére és/vagy profilaktikusan a következő adagok beadása előtt. Ezen túlmenően, ha a szponzor szakértői testülete és a Biztonsági bírálati Bizottság úgy ítéli meg, ezeknek a gyógyszereknek a szokásos használatának feltételei alkalmazhatók a vizsgálat során.
   3. Kezelés kumarinokkal/indandionokkal, Xa faktor inhibitorokkal, heparinokkal, direkt trombin inhibitorokkal és aszpirinnel, kivéve az alacsony dózisú (81 mg) aszpirint a szív védelme érdekében
   4. A benzodiazepinek csak akkor engedélyezettek alvássegítőként, ha a szűrés előtt legalább 60 napig stabil dózisban veszik őket, és az alany továbbra is ugyanazt a kezelési rendet kívánja fenntartani.
5. Olyan gyógyszerek szedésének megkezdése, amelyek kognitív károsodást okozhatnak vagy ronthatnak (azaz antikolinerg gyógyszerek, triciklikus antidepresszánsok, antipszichotikumok és görcsoldó gyógyszerek).
6. A szisztémás kortikoszteroid expozíció vagy bármely más immunterápia megkezdése, az indikációtól függetlenül, a vizsgálati kezelés (ALZN002 vagy placebo) beadása előtt vagy után 3 héten belül, valamint az immunizálás a leukaferézises eljárás vagy a vizsgálati kezelés beadása után 4 héten belül.

7. Klinikai laboratóriumi kizárások:

   1. Alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának kétszerese (ULN)
   2. Összes bilirubin > 1,5 x ULN, hacsak nem Gilbert-szindróma
   3. Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) <45 ml/perc/1,73 m2 (CKD-EPI 2022 képlet)
   4. HbA1c > 6,5%
   5. Hemoglobin <11,0 férfiaknál és <9,5 nőknél, vörösvértesttel kapcsolatos gyógyszerek/kezelések (eritropoetin) alkalmazása 2 éven belül, csontvelő-betegség vagy myelodysplasiás szindróma a kórtörténetében vagy jelenleg.
   6. Pajzsmirigy-stimuláló hormon > 1,5-szerese a normálérték felső határának vagy <0,8-szorosa a normálérték alsó határának (LLN)
8. Az elektrokardiogramon ischaemia vagy infarktus, komplett köteg-elágazás, tüneti aritmiák vagy túlnyomórészt nem sinus-vezető ritmus, QTcF >460 msec férfiak vagy >480msec nők
9. Pozitív vizelet gyógyszerszűrés szabályozott anyagokra, beleértve a tetrahidrokannabinolt vagy olyan szabályozott anyagokat, amelyekre az alanynak nincs érvényes receptje. A nem tetrahidrokannabinolt (THC) nem tartalmazó kannabidiol termékeket szedő alanyok nem zárhatók ki, kivéve, ha a vizelet gyógyszerszűrése pozitív THC-re.
10. Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében (a szűréstől számított 2 éven belül) alkohollal való visszaélés szerepel, amely a vizsgálatvezető véleménye szerint befolyásolhatja a megfelelést. Képtelenség tartózkodni az alkoholfogyasztástól a kórházi/klinikai tartózkodás alatt. A szűréskor pozitív véralkoholteszt szintén kizáró ok.
11. Bármilyen egyéb egészségügyi, pszichiátriai vagy szociális állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint valószínűleg kedvezőtlenül megváltoztatja a vizsgálati alany részvételének kockázat-haszon arányát, megzavarja a protokollnak való megfelelést, vagy megzavarja a biztonsági vagy hatékonysági értékeléseket.