Estudo em indivíduos com demência de Alzheimer leve a moderada

Critério de inclusão:

Potenciais sujeitos do estudo devem satisfazer os seguintes critérios para serem randomizados no estudo:

1. Idade ≥60 e ≤85 anos sem restrições de gênero, raça ou etnia.
2. Capaz e disposto a dar consentimento informado e aderir aos requisitos do estudo, incluindo testes de habilidades cognitivas e funcionais.

3. Confirmação de AD na triagem com base em PET amiloide positivo obtido na triagem ou com base em PET amiloide positivo histórico obtido dentro de 6 meses antes da visita de triagem consistente com DA. Se a imagem PET amiloide histórica for usada para inclusão

   1. não deve haver nenhuma mudança clinicamente significativa nos sintomas e habilidades cognitivas do indivíduo nos 6 meses anteriores à triagem.
   2. A qualidade e a precisão do PET amiloide positivo histórico precisam ser confirmadas pelo centro de imagem central
4. Disposto e capaz de ter PET amilóide realizado na triagem (se nenhum histórico de PET amilóide adequado dentro de 6 meses da triagem estiver disponível) para confirmar AD e na semana 31 e semana 143 como uma medida de eficácia potencial.
5. Disposto e capaz de fazer ressonância magnética (RM) na triagem, 1 ano (semana 55) e 2 anos (semana 101) após a 3ª dose e 1 ano após a 10ª dose (semana 143/EOS) como potencial medidas de segurança.
6. Homens (não vasectomizados e vasectomizados) devem concordar em usar contracepção de barreira durante o estudo até 30 dias após a última dose do tratamento experimental do estudo.

7. As mulheres devem atender a um dos seguintes critérios:

   a. Qualquer um deles tem potencial para engravidar e concorda em usar um método anticoncepcional aceitável. Métodos contraceptivos aceitáveis ​​incluem:

   eu. Abstinência de relações sexuais heterossexuais desde a visita de triagem até pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento experimental do estudo

   ii. Um dos seguintes métodos contraceptivos altamente eficazes, usado de pelo menos 28 dias antes da visita de triagem até pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento experimental do estudo:

   • Anticoncepcional sistêmico (pílulas anticoncepcionais combinadas, produtos anticoncepcionais hormonais injetáveis/implantes/inseríveis ou adesivo transdérmico)
   • Dispositivo intrauterino (com ou sem hormônios)
   • Preservativo masculino usado com parceiro vasectomizado pelo menos 6 meses antes da visita de triagem

   iii. Um dos seguintes métodos anticoncepcionais de barreira dupla, usado desde a visita de triagem até pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento experimental do estudo:

   • Preservativo masculino usado simultaneamente com diafragma mais espermicida
   • Preservativo masculino usado simultaneamente com capuz cervical mais espermicida

   Ou

   b. Não tem potencial para engravidar, definida como cirurgicamente estéril (ou seja, foi submetida a histerectomia completa, ooforectomia bilateral ou ligadura de trompas) ou está em estado pós-menopausa (ou seja, pelo menos 1 ano sem menstruação, não atribuível a outra causa, anterior à visita de triagem)

8. No caso de o sujeito precisar de um parceiro de estudo, ele/ela deve ser confiável e fornecer consentimento informado por escrito para participar e estar em contato frequente com o participante. O parceiro de estudo deve estar familiarizado com a função e comportamento geral do sujeito, como atividades do dia-a-dia e habilidades cognitivas.
9. Capaz de falar, ler e escrever (para testes cognitivos).
10. Diagnóstico clínico de DA provável ou possível com base nos critérios do National Institute on Aging - Alzheimer's Association (NIA-AA) por um clínico qualificado.
11. Diagnóstico clínico de pelo menos demência leve de acordo com o CDR Global Score de 0,5 a 2 na triagem e na linha de base
12. Pontuação do Mini-Exame do Estado Mental (MMSE) de 14 a 26 e pontuação ADAS-cog11 superior a 12 na triagem e na linha de base.
13. Disposto e capaz de passar por leucaférese, conforme necessário.
14. Consentimento para submeter-se a genotipagem d HLA e PaxGene RNA.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da participação no estudo:

1. Imunoterapias anteriores e especificamente terapias que podem induzir respostas de células T ou de anticorpos a Aβ, investigativas ou aprovadas pelo FDA, para DA ou outras condições.

2. Exclusões relacionadas ao sistema nervoso central:

   1. Delirium, demência não DA ou comprometimento cognitivo ou outras encefalopatias.
   2. Indivíduos com transtorno psiquiátrico grave, como esquizofrenia, transtorno bipolar ou transtorno depressivo maior, ou com abuso atual de álcool ou substâncias com base em consulta psiquiátrica na visita de triagem.
   3. Pontuação total do Inventário Neuropsiquiátrico (NPI-Q) ≥14 ou pontuação ≥4 em qualquer domínio NPI (sintomas neuropsiquiátricos clinicamente significativos). Pontuação de apatia ≥4 aceitável.
   4. Em risco de suicídio na opinião do investigador ou o sujeito responde "sim" para "Ideação Suicida" Item 4 ou 5 na Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS) (no momento da avaliação) na visita de triagem ou tentativa de suicídio nos últimos 2 anos.
   5. Pontuação da Escala de Hachinski modificada10 >4 ou evidência de AVC nos últimos 5 anos.
   6. Exclusões de neuroimagem por histórico ou critérios de entrada: malformação arteriovenosa, massa cerebral, alterações sugestivas de angiopatia amiloide cerebral (CAA), aneurismas ou outras alterações que aumentam o risco de hemorragia, múltiplas macro-hemorragias cerebrais ou outras complicações cerebrovasculares conforme considerado pelo investigador principal e /ou o Comitê de Adjudicação de Segurança que pode ser responsável por sintomas cognitivos.
   7. Critérios de exclusão relacionados à ressonância magnética: infração lacunar >4, hiperintensidades da substância branca de grau III (escala de Fazekas), massa intracraniana, evidência de hidrocefalia de pressão normal ou outros achados anatômicos que possam afetar a segurança ou causas de deficiências cognitivas e quaisquer contraindicações para ressonância magnética, incluindo dispositivos metálicos implantados (por exemplo, marcapasso cardíaco ou neuroestimulador não seguro para ressonância magnética; algumas articulações artificiais; pinos de metal; clipes cirúrgicos; ou outras peças de metal implantadas), ou claustrofobia ou desconforto em espaços confinados.
   8. História de traumatismo cranioencefálico moderado ou mais grave nos 2 anos anteriores à assinatura do consentimento para participar do estudo.
   9. História de tumor cerebral, hematoma subdural ou outra lesão ocupando espaço clinicamente significativa (no julgamento do investigador) na RM.
   10. História de transtorno convulsivo.
   11. Contra-indicações para PET scan ou qualquer procedimento de teste de protocolo.

3. Exclusões relacionadas ao sistema:

   1. Doença autoimune conhecida (hipotireoidismo adequadamente tratado e artrite reumatóide estável permitida), biomarcadores superiores a 1:80 para anticorpos antinucleares, 20 UI/mL (ou 1:80) para fator reumático, 26 UA/mL para anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos; ou história de reação alérgica a qualquer produto relacionado de células infundidas.
   2. Malignidade atual, com exceção de carcinoma basocelular e escamoso não invasivo (estágio 0 ou estágio 1) com excisão planejada. Indivíduos com malignidade previamente tratada com sucesso e um acompanhamento suficiente para excluir a probabilidade de recorrência podem ser inscritos a critério do Investigador Principal.
   3. Histórico ou atual de HIV, HBV ou HCV (a menos que os indivíduos com teste positivo para anticorpos da hepatite C estejam em remissão com resposta virológica sustentada, conforme evidenciado pelo nível indetectável de RNA do HCV usando um ensaio sensível ≥12 semanas após a conclusão da terapia do HCV).
   4. Proteína C-reativa elevada (>5,0 mg/L) usando um teste de alta sensibilidade.
   5. Febre, sinais ou sintomas de doença ativa ou infecção, ou uma doença infecciosa diagnosticada.
   6. Imunizações dentro de 4 semanas após a administração de leucaferese ou tratamento experimental (ALZN002 ou placebo).
   7. Doação de sangue recente (últimas 8 semanas) ou perda de sangue (>400 cc).
   8. Diabetes melito dependente de insulina

4. Os seguintes medicamentos são excluídos com as exceções indicadas:

   1. Início de inibidores da colinesterase, memantina HCl ou outros medicamentos para o tratamento da perda cognitiva dentro de 60 dias após a triagem, a menos que a dose seja estável por > 60 dias antes da triagem e se espera que permaneça estável durante a participação no estudo
   2. A administração de difenidramina e/ou acetaminofeno é proibida antes e/ou após a infusão, exceto se, na opinião do investigador, caso a caso, em resposta ao(s) evento(s) adverso(s) de reação à infusão do sujeito individual, esses medicamentos são considerado apropriado para tratamento imediato de experiências adversas e/ou profilaticamente antes de doses subsequentes. Além disso, se julgado pelo Painel de Especialistas do Patrocinador e pelo Comitê de Adjudicação de Segurança conforme apropriado, as condições de uso rotineiro desses medicamentos podem ser implantadas durante o estudo
   3. Tratamento com cumarinas/indandionas, inibidores do fator Xa, heparinas, inibidores diretos da trombina e aspirina, exceto aspirina em baixa dose (81 mg) para cardioproteção
   4. Os benzodiazepínicos são permitidos como auxílio para dormir somente se tomados em uma dose estável por pelo menos 60 dias antes da triagem e o indivíduo pretende continuar a manter o mesmo regime
5. Início de medicamentos que podem causar ou piorar o comprometimento cognitivo (isto é, medicamentos anticolinérgicos, antidepressivos tricíclicos, medicamentos antipsicóticos e medicamentos anticonvulsivantes).
6. Início da exposição sistêmica a corticosteroides ou qualquer outra imunoterapia, independentemente da indicação, dentro de 3 semanas antes ou após a administração do tratamento experimental (ALZN002 ou placebo) e imunizações dentro de 4 semanas após o procedimento de leucaférese ou administração do tratamento experimental.

7. Exclusões de laboratório clínico:

   1. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >2 x limite superior do normal (LSN)
   2. Bilirrubina total >1,5 x LSN, exceto na síndrome de Gilbert
   3. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <45 mL/min/1,73 m2 (fórmula CKD-EPI 2022)
   4. HbA1c >6,5%
   5. Hemoglobina <11,0 para homens e <9,5 para mulheres, uso de medicamentos/tratamentos relacionados aos glóbulos vermelhos (eritropoietina) em 2 anos, história ou doença atual da medula óssea ou síndromes mielodisplásicas.
   6. Hormônio estimulante da tireoide >1,5 x LSN ou <0,8 x limite inferior do normal (LLN)
8. Achados eletrocardiográficos de isquemia ou infarto, bloqueios completos de ramo, arritmias sintomáticas ou ritmo predominantemente não sinusal, QTcF >460 ms em homens ou >480 ms em mulheres
9. Triagem positiva de drogas na urina para substâncias controladas, incluindo tetrahidrocanabinol ou substância(s) controlada(s) para a qual o indivíduo não possui uma receita válida. Indivíduos que tomam produtos de canabidiol que não contenham tetra-hidrocanabinol (THC) não serão excluídos, a menos que a triagem de drogas na urina seja positiva para THC.
10. Indivíduos com histórico (dentro de 2 anos da triagem) de abuso de álcool que, na opinião do Investigador Principal, pode afetar a adesão. Incapacidade de abster-se do consumo de álcool durante a permanência no hospital/clínica. Um teste de álcool no sangue positivo na triagem também é excludente.
11. Qualquer outra condição médica, psiquiátrica ou social que, na opinião do investigador, possa alterar desfavoravelmente o risco-benefício da participação do sujeito, interferir no cumprimento do protocolo ou confundir as avaliações de segurança ou eficácia.