Étude chez des sujets atteints de démence d'Alzheimer légère à modérée

Critère d'intégration:

Les sujets potentiels de l'étude doivent satisfaire aux critères suivants pour être randomisés dans l'étude :

1. Âge ≥60 et ≤85 ans sans restriction de sexe, de race ou d'origine ethnique.
2. Capable et disposé à donner un consentement éclairé et à respecter les exigences de l'étude, y compris les tests de capacités cognitives et fonctionnelles.

3. Confirmation de la MA au dépistage basée soit sur une TEP amyloïde positive obtenue lors du dépistage, soit sur la base d'une TEP amyloïde positive historique prise dans les 6 mois précédant la visite de dépistage compatible avec la MA. Si l'imagerie TEP amyloïde historique est utilisée pour l'inclusion

   1. il ne devrait y avoir aucun changement cliniquement significatif dans les symptômes et les capacités cognitives du sujet dans les 6 mois précédant le dépistage.
   2. La qualité et l'exactitude de la TEP amyloïde positive historique doivent être confirmées par le centre d'imagerie central
4. Volonté et capable de subir une TEP amyloïde lors du dépistage (si aucune TEP amyloïde historique adéquate dans les 6 mois suivant le dépistage n'est disponible) pour confirmer la MA et à la semaine 31 et à la semaine 143 comme mesure d'efficacité potentielle.
5. Volonté et capable de subir une imagerie par résonance magnétique (IRM) lors du dépistage, à 1 an (semaine 55) et 2 ans (semaine 101) après la 3e dose, et à 1 an après la 10e dose (semaine 143/EOS) comme potentiel mesures de sécurité.
6. Les hommes (non vasectomisés et vasectomisés) doivent accepter d'utiliser une contraception barrière pendant l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement expérimental de l'étude.

7. Les femmes doivent répondre à l'un des critères suivants :

   un. L'une ou l'autre est en âge de procréer et accepte d'utiliser une méthode contraceptive acceptable. Les méthodes contraceptives acceptables comprennent :

   je. Abstinence de rapports hétérosexuels depuis la visite de dépistage jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du traitement expérimental de l'étude

   ii. L'une des méthodes contraceptives hautement efficaces suivantes, utilisée depuis au moins 28 jours avant la visite de sélection jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du traitement expérimental de l'étude :

   • Contraceptif systémique (pilules contraceptives combinées, produits contraceptifs hormonaux injectables/implantables/insérables ou patch transdermique)
   • Dispositif intra-utérin (avec ou sans hormones)
   • Préservatif masculin utilisé avec un partenaire masculin vasectomisé au moins 6 mois avant la visite de dépistage

   iii. L'une des méthodes contraceptives à double barrière suivantes, utilisée depuis la visite de sélection jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du traitement expérimental de l'étude :

   • Préservatif masculin utilisé simultanément avec diaphragme plus spermicide
   • Préservatif masculin utilisé simultanément avec une cape cervicale et un spermicide

   Ou

   b. Est en âge de procréer, définie comme chirurgicalement stérile (c'est-à-dire, a subi une hystérectomie complète, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes), ou est dans un état postménopausique (c'est-à-dire, au moins 1 an sans règles, non attribuable à une autre cause, avant à la visite de dépistage)

8. Dans le cas où le sujet a besoin d'un partenaire d'étude, il doit être fiable et fournira un consentement éclairé écrit pour participer et être en contact fréquent avec le participant. Le partenaire d'étude doit être familiarisé avec la fonction et le comportement généraux du sujet, tels que les activités quotidiennes et les capacités cognitives.
9. Capable de parler, lire et écrire (pour les tests cognitifs).
10. Diagnostic clinique de MA probable ou possible basé sur les critères du National Institute on Aging - Alzheimer's Association (NIA-AA) par un clinicien qualifié.
11. Diagnostic clinique d'au moins une démence légère selon le score global CDR de 0,5 à 2 lors du dépistage et de la ligne de base
12. Score au mini-examen de l'état mental (MMSE) de 14 à 26 et score ADAS-cog11 supérieur à 12 au dépistage et au départ.
13. Disposé et capable de subir une leucaphérèse au besoin.
14. Consentement à se soumettre au génotypage HLA et à l'ARN PaxGene.

Critère d'exclusion:

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de la participation à l'étude :

1. Les immunothérapies antérieures et plus particulièrement les thérapies qui peuvent provoquer des réponses des lymphocytes T ou des anticorps à l'Aβ, qu'elles soient expérimentales ou approuvées par la FDA, pour la MA ou d'autres conditions.

2. Exclusions liées au système nerveux central :

   1. Délire, démence non AD ou troubles cognitifs, ou autres encéphalopathies.
   2. Sujets souffrant d'un trouble psychiatrique majeur tel que la schizophrénie, le trouble bipolaire ou le trouble dépressif majeur, ou ayant actuellement un abus d'alcool ou de substances sur la base d'une consultation psychiatrique lors de la visite de dépistage.
   3. Score total de l'inventaire neuropsychiatrique (NPI-Q) ≥ 14 ou score ≥ 4 dans n'importe quel domaine NPI (symptômes neuropsychiatriques cliniquement significatifs). Score d'apathie ≥ 4 acceptable.
   4. À risque de suicide de l'avis de l'investigateur ou le sujet répond "oui" à "Idées suicidaires" Item 4 ou 5 sur l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (au moment de l'évaluation) lors de la visite de dépistage ou tentative de suicide au cours des 2 dernières années.
   5. Score sur l'échelle de Hachinski10 modifiée > 4 ou preuve d'un AVC au cours des 5 dernières années.
   6. Exclusions de neuroimagerie par antécédents ou critères d'entrée : Malformation artério-veineuse, masse cérébrale, changements évocateurs d'angiopathie amyloïde cérébrale (CAA), anévrismes ou autres changements qui augmentent le risque d'hémorragie, de macrohémorragies cérébrales multiples ou d'autres complications cérébrovasculaires telles que jugées par le chercheur principal et /ou le Safety Adjudication Committee qui pourrait expliquer les symptômes cognitifs.
   7. Critères d'exclusion liés à l'IRM : > 4 infraction lacunaire, hyperintensités de la substance blanche de grade III (échelle de Fazekas), masse intracrânienne, preuve d'une hydrocéphalie à pression normale ou d'autres signes anatomiques susceptibles d'affecter la sécurité ou de causer des troubles cognitifs, et toute contre-indication à l'examen IRM, y compris les dispositifs métalliques implantés (par exemple, un stimulateur cardiaque ou un neurostimulateur non compatible avec l'IRM ; certaines articulations artificielles ; des broches métalliques ; des pinces chirurgicales ; ou d'autres pièces métalliques implantées), ou la claustrophobie ou l'inconfort dans les espaces confinés.
   8. Antécédents de lésion cérébrale traumatique modérée ou plus grave au cours des 2 années précédant la signature du consentement à participer à l'étude.
   9. Antécédents de tumeur cérébrale, d'hématome sous-dural ou d'autre lésion occupant de l'espace cliniquement significative (selon le jugement de l'investigateur) à l'IRM.
   10. Antécédents de trouble convulsif.
   11. Contre-indications à la TEP ou à toute procédure de test de protocole.

3. Exclusions systémiques :

   1. Maladie auto-immune connue (hypothyroïdie correctement traitée et polyarthrite rhumatoïde stable autorisées), biomarqueurs supérieurs à 1:80 pour les anticorps antinucléaires, 20 UI/mL (ou 1:80) pour le facteur rhumatologique, 26 UA/mL pour les anticorps cytoplasmiques antineutrophiles ; ou antécédents de réaction allergique à tout produit apparenté aux cellules infusées.
   2. Malignité actuelle, à l'exception du carcinome basocellulaire et épidermoïde non invasif (stade 0 ou stade 1) avec excision planifiée. Les sujets avec une tumeur maligne traitée avec succès et un suivi suffisant pour exclure la probabilité de récidive peuvent être inscrits à la discrétion du chercheur principal.
   3. Antécédents ou antécédents de VIH, VHB ou VHC (sauf si les sujets dont le test de dépistage des anticorps anti-hépatite C est positif sont en rémission avec une réponse virologique soutenue, comme en témoigne un taux d'ARN du VHC indétectable à l'aide d'un test sensible ≥ 12 semaines après la fin du traitement contre le VHC).
   4. Protéine C-réactive élevée (> 5,0 mg/L) à l'aide d'un test de haute sensibilité.
   5. Fièvre, signes ou symptômes d'une maladie active ou d'une infection, ou maladie infectieuse diagnostiquée.
   6. Immunisations dans les 4 semaines suivant l'administration de la leucaphérèse ou du traitement expérimental (ALZN002 ou placebo).
   7. Don de sang récent (au cours des 8 dernières semaines) ou perte de sang (> 400 cc).
   8. Diabète sucré insulino-dépendant

4. Les médicaments suivants sont exclus avec les exceptions notées :

   1. Initiation d'inhibiteurs de la cholinestérase, de mémantine HCl ou d'autres médicaments pour le traitement de la perte cognitive dans les 60 jours suivant le dépistage, à moins que la dose ne soit stable pendant> 60 jours avant le dépistage et devrait rester stable tout au long de la participation à l'étude
   2. L'administration de diphénhydramine et/ou d'acétaminophène est interdite avant et/ou après la perfusion, sauf si, de l'avis de l'investigateur au cas par cas en réponse à un ou plusieurs événements indésirables de réaction à la perfusion chez le sujet individuel, ces médicaments sont jugé approprié pour le traitement immédiat des effets indésirables et/ou à titre prophylactique avant les doses suivantes. De plus, si cela est jugé par le comité d'experts du promoteur et le comité d'évaluation de la sécurité, le cas échéant, les conditions d'utilisation de routine de ces médicaments peuvent être déployées pendant l'étude.
   3. Traitement par coumarines/indandiones, inhibiteurs du facteur Xa, héparines, inhibiteurs directs de la thrombine et aspirine, sauf aspirine à faible dose (81 mg) pour la cardioprotection
   4. Les benzodiazépines sont autorisées comme aide au sommeil uniquement si elles sont prises à une dose stable pendant au moins 60 jours avant le dépistage et si le sujet a l'intention de continuer à maintenir le même régime
5. Initiation de médicaments pouvant causer ou aggraver des troubles cognitifs (c'est-à-dire des médicaments anticholinergiques, des antidépresseurs tricycliques, des médicaments antipsychotiques et des médicaments anticonvulsivants).
6. Initiation d'une exposition systémique aux corticostéroïdes ou de toute autre immunothérapie, quelle que soit l'indication, dans les 3 semaines précédant ou suivant l'administration du traitement expérimental (ALZN002 ou placebo), et immunisations dans les 4 semaines suivant la procédure de leucaphérèse ou l'administration du traitement expérimental.

7. Exclusions de laboratoire clinique :

   1. Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 2 x limite supérieure de la normale (LSN)
   2. Bilirubine totale > 1,5 x LSN sauf si syndrome de Gilbert
   3. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 45 mL/min/1,73 m2 (formule CKD-EPI 2022)
   4. HbA1c > 6,5 %
   5. Hémoglobine <11,0 pour les hommes et <9,5 pour les femmes, utilisation de médicaments/traitements liés aux globules rouges (érythropoïétine) dans les 2 ans, antécédents ou maladie actuelle de la moelle osseuse ou syndromes myélodysplasiques.
   6. Hormone stimulant la thyroïde > 1,5 x LSN ou < 0,8 x limite inférieure de la normale (LLN)
8. Résultats de l'électrocardiogramme d'ischémie ou d'infarctus, de blocs de branche complets, d'arythmies symptomatiques ou d'un rythme principalement non conduit par sinus, QTcF > 460 msec chez les hommes ou > 480 msec chez les femmes
9. Dépistage positif des drogues dans l'urine pour les substances contrôlées, y compris le tétrahydrocannabinol ou la ou les substances contrôlées pour lesquelles le sujet n'a pas de prescription valide. Les sujets prenant des produits à base de cannabidiol ne contenant pas de tétrahydrocannabinol (THC) ne seront pas exclus à moins que le dépistage de drogue dans l'urine ne soit positif pour le THC.
10. Sujets ayant des antécédents (dans les 2 ans suivant le dépistage) d'abus d'alcool qui, de l'avis du chercheur principal, peuvent avoir une incidence sur la conformité. Incapacité à s'abstenir de consommer de l'alcool pendant son séjour à l'hôpital/à la clinique. Un test d'alcoolémie positif lors du dépistage est également excluant.
11. Toute autre condition médicale, psychiatrique ou sociale qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible de modifier défavorablement le rapport bénéfice/risque de la participation du sujet, d'interférer avec le respect du protocole ou de confondre les évaluations d'innocuité ou d'efficacité.