Studie bij proefpersonen met milde tot matige Alzheimer-dementie

Inclusiecriteria:

Potentiële proefpersonen moeten aan de volgende criteria voldoen om in het onderzoek te worden gerandomiseerd:

1. Leeftijd ≥60 en ≤85 jaar zonder beperkingen op geslacht, ras of etniciteit.
2. In staat en bereid om geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan de studievereisten, inclusief testen op cognitieve en functionele vaardigheden.

3. Bevestiging van AD bij screening op basis van ofwel een positieve amyloïde-PET verkregen bij de screening of op basis van een historische positieve amyloïde-PET genomen binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek in overeenstemming met AD. Als historische amyloïde PET-beeldvorming wordt gebruikt voor opname

   1. er mag geen klinisch significante verandering zijn in de symptomen en cognitieve vermogens van de proefpersoon binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening.
   2. De kwaliteit en nauwkeurigheid van de historisch positieve amyloïde PET moet worden bevestigd door het centrale beeldvormingscentrum
4. Bereid en in staat om amyloïde PET te laten nemen bij screening (als er binnen 6 maanden na screening geen historisch adequaat amyloïde PET beschikbaar is) om AD te bevestigen en in week 31 en week 143 als een mogelijke werkzaamheidsmaatstaf.
5. Bereid en in staat om magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) te laten maken bij de screening, 1 jaar (week 55) en 2 jaar (week 101) na de 3e dosis, en 1 jaar na de 10e dosis (week 143/EOS) als mogelijk veiligheidsmaatregelen.
6. Mannen (niet-vasectomie en vasectomie) moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie tijdens het onderzoek tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

7. Vrouwtjes moeten aan een van de volgende criteria voldoen:

   A. Een van beide is in de vruchtbare leeftijd en stemt ermee in een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer:

   i. Onthouding van heteroseksuele omgang vanaf het screeningsbezoek tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling

   ii. Een van de volgende zeer effectieve anticonceptiemethoden, gebruikt vanaf ten minste 28 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling in het onderzoek:

   • Systemisch anticonceptiemiddel (gecombineerde anticonceptiepil, injecteerbare/implantaat/inbrengbare hormonale anticonceptieproducten of transdermale pleister)
   • Spiraaltje (met of zonder hormonen)
   • Mannencondoom gebruikt met mannelijke partner gevasectomeerd ten minste 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek

   iii. Een van de volgende anticonceptiemethoden met dubbele barrière, gebruikt vanaf het screeningsbezoek tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling in het onderzoek:

   • Mannencondoom gelijktijdig gebruikt met pessarium plus zaaddodend middel
   • Mannencondoom gelijktijdig gebruikt met pessarium plus zaaddodend middel

   Of

   B. Kan niet zwanger worden, gedefinieerd als chirurgisch steriel (d.w.z. heeft volledige hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders ondergaan), of verkeert in een postmenopauzale toestand (d.w.z. ten minste 1 jaar zonder menstruatie, niet toe te schrijven aan een andere oorzaak, voorafgaande naar het screeningsbezoek)

8. In het geval dat de proefpersoon een onderzoekspartner nodig heeft, moet hij/zij betrouwbaar zijn en schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voor deelname en regelmatig contact hebben met de deelnemer. De onderzoekspartner moet bekend zijn met de algehele functie en het gedrag van de proefpersoon, zoals dagelijkse activiteiten en cognitieve vaardigheden.
9. In staat om te spreken, lezen en schrijven (voor cognitieve testen).
10. Klinische diagnose van waarschijnlijke of mogelijke AD op basis van de criteria van het National Institute on Aging - Alzheimer's Association (NIA-AA) door een gekwalificeerde clinicus.
11. Klinische diagnose van ten minste milde dementie volgens de CDR Global Score van 0,5 tot 2 bij screening en Baseline
12. Mini-Mental State Examination (MMSE)-score van 14 - 26 en ADAS-cog11-score hoger dan 12 bij screening en baseline.
13. Bereid en in staat om leukaferese te ondergaan als dat nodig is.
14. Toestemming om d HLA genotypering en PaxGene RNA te ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Eerdere immunotherapieën en in het bijzonder therapieën die T-cel- of antilichaamreacties op Aβ kunnen opwekken, hetzij in onderzoek of goedgekeurd door de FDA, voor AD of andere aandoeningen.

2. Aan het centrale zenuwstelsel gerelateerde uitsluitingen:

   1. Delirium, niet-AD dementie of cognitieve stoornissen, of andere encefalopathieën.
   2. Proefpersonen met een ernstige psychiatrische stoornis zoals schizofrenie, bipolaire stoornis of depressieve stoornis, of die momenteel alcohol- of middelenmisbruik hebben op basis van psychiatrisch consult tijdens het screeningsbezoek.
   3. Neuropsychiatric Inventory (NPI-Q) totale score ≥14 of score ≥4 in elk NPI-domein (klinisch significante neuropsychiatrische symptomen). Apathiescore ≥4 acceptabel.
   4. Risico op zelfmoord naar de mening van de onderzoeker of de proefpersoon antwoordt "ja" op "Suïcidale gedachten" Item 4 of 5 op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (op het moment van evaluatie) tijdens het screeningsbezoek of poging tot zelfmoord in de afgelopen 2 jaar.
   5. Gewijzigde Hachinski-schaal10 score >4 of tekenen van een beroerte in de afgelopen 5 jaar.
   6. Neuroimaging-uitsluitingen op basis van geschiedenis of ingangscriteria: arterioveneuze misvorming, hersenmassa, suggestieve veranderingen van cerebrale amyloïde angiopathie (CAA), aneurysma's of andere veranderingen die het risico op bloedingen, meerdere cerebrale macrohemorragieën of andere cerebrovasculaire complicaties verhogen, zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker en /of de Safety Adjudication Committee die mogelijk verantwoordelijk is voor cognitieve symptomen.
   7. MRI-gerelateerde uitsluitingscriteria: >4 lacunair infarct, graad III hyperintensiteit van witte stof (Fazekas-schaal), intracraniale massa, bewijs van normale druk hydrocephalus of andere anatomische bevindingen die de veiligheid kunnen beïnvloeden of oorzaken van cognitieve stoornissen, en eventuele contra-indicaties voor MRI-scanning, inclusief geïmplanteerde metalen apparaten (bijv. niet-MRI-veilige pacemaker of neurostimulator; sommige kunstmatige gewrichten; metalen pinnen; chirurgische clips; of andere geïmplanteerde metalen onderdelen), of claustrofobie of ongemak in besloten ruimtes.
   8. Geschiedenis van matig of ernstiger traumatisch hersenletsel in de 2 jaar voorafgaand aan de ondertekening van de toestemming voor deelname aan het onderzoek.
   9. Geschiedenis van hersentumor, subduraal hematoom of andere klinisch significante (naar het oordeel van de onderzoeker) ruimte-innemende laesie op MRI.
   10. Geschiedenis van convulsies.
   11. Contra-indicaties voor PET-scanning of een protocoltestprocedure.

3. Systemisch gerelateerde uitsluitingen:

   1. Bekende auto-immuunziekte (goed behandelde hypothyreoïdie en stabiele reumatoïde artritis toegestaan), biomarkers hoger dan 1:80 voor antinucleaire antilichamen, 20 IE/ml (of 1:80) voor reumatische factor, 26 AU/ml voor antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen; of geschiedenis van allergische reactie op een gerelateerd product van geïnfundeerde cellen.
   2. Huidige maligniteit, met uitzondering van niet-invasief (stadium 0 of stadium 1) basaal- en plaveiselcelcarcinoom met geplande excisie. Proefpersonen met een eerder met succes behandelde maligniteit en een voldoende follow-up om de kans op herhaling uit te sluiten, kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de hoofdonderzoeker.
   3. Voorgeschiedenis van of huidige HIV, HBV of HCV (tenzij proefpersonen die positief testen op hepatitis C-antilichaam in remissie zijn met aanhoudende virologische respons, zoals blijkt uit een niet-detecteerbaar HCV-RNA-niveau met behulp van een gevoelige assay ≥12 weken na voltooiing van de HCV-therapie).
   4. Verhoogd C-reactief proteïne (>5,0 mg/L) met behulp van een hooggevoeligheidstest.
   5. Koorts, tekenen of symptomen van een actieve ziekte of infectie, of een gediagnosticeerde infectieziekte.
   6. Immunisaties binnen 4 weken na toediening van leukaferese of experimentele behandeling (ALZN002 of placebo).
   7. Recente (afgelopen 8 weken) bloeddonatie of bloedverlies (>400 cc).
   8. Insulineafhankelijke diabetes mellitus

4. De volgende medicijnen zijn uitgesloten met de vermelde uitzonderingen:

   1. Start van cholinesteraseremmers, memantine HCl of andere geneesmiddelen voor de behandeling van cognitief verlies binnen 60 dagen na screening, tenzij de dosis stabiel is gedurende >60 dagen voorafgaand aan screening en naar verwachting stabiel zal blijven tijdens de deelname aan het onderzoek
   2. Toediening van difenhydramine en/of paracetamol is verboden vóór en/of na de infusie, behalve als, naar de mening van de onderzoeker van geval tot geval, als reactie op de bijwerking(en) van individuele infusiereacties van de proefpersoon, deze geneesmiddelen geacht geschikt te zijn voor onmiddellijke behandeling van bijwerkingen en/of profylactisch voorafgaand aan volgende doses. Ook kunnen, indien beoordeeld door het deskundigenpanel van de sponsor en de veiligheidscommissie, voorwaarden voor routinematig gebruik van deze geneesmiddelen tijdens het onderzoek worden gehanteerd.
   3. Behandeling met coumarinen/indandionen, factor Xa-remmers, heparines, directe trombineremmers en aspirine, behalve laaggedoseerde (81 mg) aspirine voor cardiobescherming
   4. Benzodiazepines zijn alleen toegestaan ​​als slaapmiddel als ze gedurende ten minste 60 dagen voorafgaand aan de screening in een stabiele dosis zijn ingenomen en als de proefpersoon van plan is hetzelfde regime te blijven volgen
5. Initiëren van medicijnen die cognitieve stoornissen kunnen veroorzaken of verergeren (dwz anticholinergische medicijnen, tricyclische antidepressiva, antipsychotica en anticonvulsieve medicijnen).
6. Start van systemische blootstelling aan corticosteroïden of andere immunotherapieën, ongeacht de indicatie, binnen 3 weken voorafgaand aan of na toedieningen van onderzoeksbehandeling (ALZN002 of placebo), en immunisaties binnen 4 weken na de leukafereseprocedure of toedieningen van onderzoeksbehandelingen.

7. Klinische laboratoriumuitsluitingen:

   1. Alanine-aminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) >2 x bovengrens van normaal (ULN)
   2. Totaal bilirubine >1,5 x ULN tenzij het syndroom van Gilbert
   3. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI 2022 formule)
   4. HbA1c >6,5%
   5. Hemoglobine <11,0 voor mannen en <9,5 voor vrouwen, gebruik van aan rode bloedcellen gerelateerde medicijnen/behandelingen (erytropoëtine) binnen 2 jaar, voorgeschiedenis van of huidige beenmergziekte of myelodysplastische syndromen.
   6. Schildklierstimulerend hormoon >1,5 x ULN of <0,8 x ondergrens van normaal (LLN)
8. Bevindingen op elektrocardiogram van ischemie of infarct, complete bundeltakblokkades, symptomatische aritmieën of overwegend niet-sinusgeleid ritme, QTcF >460 msec mannen of >480 msec vrouwen
9. Positieve urinedrugscreening voor gereguleerde stoffen, waaronder tetrahydrocannabinol of gereguleerde stof(fen) waarvoor de proefpersoon geen geldig recept heeft. Proefpersonen die niet-tetrahydrocannabinol (THC)-bevattende cannabidiolproducten gebruiken, worden niet uitgesloten, tenzij de urinedrugscreening positief is voor THC.
10. Onderwerpen met een voorgeschiedenis (binnen 2 jaar na screening) van alcoholmisbruik dat, naar de mening van de hoofdonderzoeker, van invloed kan zijn op de naleving. Onvermogen om zich te onthouden van alcoholgebruik tijdens hun verblijf in het ziekenhuis/de kliniek. Een positieve bloedalcoholtest bij screening is ook uitsluitend.
11. Elke andere medische, psychiatrische of sociale aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, waarschijnlijk de risico's en voordelen van deelname van proefpersonen ongunstig zal veranderen, de naleving van het protocol zal verstoren of veiligheids- of werkzaamheidsbeoordelingen kan verwarren.