Исследование у субъектов с деменцией от легкой до умеренной степени болезни Альцгеймера

Критерии включения:

Потенциальные субъекты исследования должны соответствовать следующим критериям для рандомизации в исследовании:

1. Возраст ≥60 и ≤85 лет без ограничений по полу, расе или этнической принадлежности.
2. Способен и желает дать информированное согласие и соблюдать требования исследования, включая тестирование когнитивных и функциональных способностей.

3. Подтверждение БА при скрининге на основании либо положительного результата ПЭТ на амилоид, полученного при скрининге, либо на основании положительного амилоидного ПЭТ в анамнезе, проведенного в течение 6 месяцев до визита для скрининга, соответствующего БА. Если для включения используется историческая ПЭТ-визуализация амилоида

   1. не должно быть клинически значимых изменений в симптомах и когнитивных способностях субъекта в течение 6 месяцев до скрининга.
   2. Качество и точность исторического положительного амилоидного ПЭТ должны быть подтверждены центральным центром визуализации.
4. Желание и возможность пройти ПЭТ на амилоид при скрининге (если в течение 6 месяцев после скрининга нет адекватной амилоидной ПЭТ) для подтверждения болезни Альцгеймера, а также на 31-й и 143-й неделе в качестве потенциальной меры эффективности.
5. Желание и возможность пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ) при скрининге, через 1 год (неделя 55) и через 2 года (неделя 101) после 3-й дозы и через 1 год после 10-й дозы (неделя 143/EOS) в качестве потенциальных меры предосторожности.
6. Мужчины (не подвергшиеся вазэктомии и подвергшиеся вазэктомии) должны дать согласие на использование барьерной контрацепции во время исследования в течение 30 дней после последней дозы исследуемого исследуемого препарата.

7. Женщины должны соответствовать одному из следующих критериев:

   а. Любой из них имеет детородный потенциал и соглашается использовать приемлемый метод контрацепции. К приемлемым методам контрацепции относятся:

   я. Воздержание от гетеросексуальных контактов с момента визита для скрининга до как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого исследуемого препарата.

   II. Один из следующих высокоэффективных методов контрацепции, используемый как минимум за 28 дней до визита для скрининга и как минимум через 30 дней после последней дозы исследуемого исследуемого препарата:

   • Системные противозачаточные средства (комбинированные противозачаточные таблетки, инъекционные/имплантируемые/вводимые гормональные противозачаточные средства или трансдермальный пластырь)
   • Внутриматочная спираль (с гормонами или без них)
   • Мужской презерватив, используемый с партнером-мужчиной, подвергшимся вазэктомии не менее чем за 6 месяцев до визита для скрининга

   III. Один из следующих методов двойного барьера контрацепции, используемый с визита для скрининга и по крайней мере через 30 дней после последней дозы исследуемого препарата:

   • Мужской презерватив, используемый одновременно с диафрагмой и спермицидом
   • Мужской презерватив, используемый одновременно с цервикальным колпачком и спермицидом

   Или

   б. Имеет недетородный потенциал, определяемый как хирургически стерильный (т. е. перенесший полную гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или перевязку маточных труб), или находится в постменопаузальном состоянии (т. е. по крайней мере 1 год без менструаций, не связанных с другой причиной, предшествующей на просмотровый визит)

8. В случае, если субъекту требуется партнер по исследованию, он / она должен быть надежным и предоставит письменное информированное согласие на участие и будет часто контактировать с участником. Партнер по исследованию должен быть знаком с общими функциями и поведением субъекта, такими как повседневная деятельность и когнитивные способности.
9. Умение говорить, читать и писать (для когнитивного тестирования).
10. Клинический диагноз вероятной или возможной болезни Альцгеймера на основании критериев Национального института старения - Ассоциации болезни Альцгеймера (NIA-AA) квалифицированным врачом.
11. Клинический диагноз как минимум легкой деменции в соответствии с глобальной шкалой CDR от 0,5 до 2 при скрининге и исходном уровне.
12. Минимальная оценка психического состояния (MMSE) от 14 до 26 и оценка ADAS-cog11 выше 12 при скрининге и исходном уровне.
13. Желание и возможность пройти лейкаферез по мере необходимости.
14. Согласие на проведение генотипирования d HLA и РНК PaxGene.

Критерий исключения:

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Предшествующая иммунотерапия и, в частности, терапия, которая может вызвать ответ Т-клеток или антител на Aβ, независимо от того, исследуется она или одобрена FDA, для лечения БА или других состояний.

2. Исключения, связанные с центральной нервной системой:

   1. Делирий, деменция, не связанная с болезнью Альцгеймера, или когнитивные нарушения, или другие энцефалопатии.
   2. Субъекты с серьезным психическим расстройством, таким как шизофрения, биполярное расстройство или большое депрессивное расстройство, или имеющие текущее злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами на основании психиатрической консультации во время скринингового визита.
   3. Нейропсихиатрическая инвентаризация (NPI-Q) общий балл ≥14 или балл ≥4 в любом домене NPI (клинически значимые нейропсихиатрические симптомы). Оценка апатии ≥4 приемлема.
   4. Риск самоубийства, по мнению исследователя, или субъект отвечает «да» на пункт 4 или 5 «Суицидальные мысли» по Колумбийской шкале оценки тяжести суицида (C-SSRS) (на момент оценки) во время скринингового визита. или попытка самоубийства в течение последних 2 лет.
   5. По модифицированной шкале Хачинского 10 баллов >4 или признаки инсульта в течение последних 5 лет.
   6. Исключения нейровизуализации по анамнезу или критериям включения: артериовенозная мальформация, новообразование головного мозга, предполагаемые изменения церебральной амилоидной ангиопатии (ЦАА), аневризмы или другие изменения, повышающие риск кровоизлияния, множественные церебральные макрогеморрагии или другие цереброваскулярные осложнения, как считает главный исследователь и /или Комитет по вынесению решений по безопасности, который может объяснить когнитивные симптомы.
   7. Критерии исключения, связанные с МРТ: >4 лакунарных инфарктов, гиперинтенсивность белого вещества III степени (по шкале Фазекаса), внутричерепное образование, признаки гидроцефалии нормального давления или другие анатомические данные, которые могут повлиять на безопасность или причины когнитивных нарушений, а также любые противопоказания к МРТ-сканированию, включая имплантированные металлические устройства (например, небезопасный для МРТ кардиостимулятор или нейростимулятор, некоторые искусственные суставы, металлические штифты, хирургические зажимы или другие имплантированные металлические детали), а также клаустрофобию или дискомфорт в замкнутом пространстве.
   8. В анамнезе черепно-мозговая травма средней и высокой степени тяжести за 2 года до подписания согласия на участие в исследовании.
   9. Наличие в анамнезе опухоли головного мозга, субдуральной гематомы или другого клинически значимого (по мнению исследователя) объемного образования на МРТ.
   10. История судорожного расстройства.
   11. Противопоказания к ПЭТ-сканированию или любой процедуре протокольного тестирования.

3. Системные исключения:

   1. Известное аутоиммунное заболевание (допускаются правильно леченный гипотиреоз и стабильный ревматоидный артрит), биомаркеры, превышающие 1:80 для антинуклеарных антител, 20 МЕ/мл (или 1:80) для ревматического фактора, 26 AU/мл для антинейтрофильных цитоплазматических антител; или история аллергической реакции на любой родственный продукт инфузии клеток.
   2. Текущая злокачественность, за исключением неинвазивной (стадия 0 или стадия 1) базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы с плановым иссечением. Субъекты с ранее успешно вылеченным злокачественным новообразованием и достаточным последующим наблюдением, чтобы исключить вероятность рецидива, могут быть зачислены по усмотрению главного исследователя.
   3. В анамнезе или в настоящее время ВИЧ, ВГВ или ВГС (за исключением случаев, когда субъекты с положительным результатом теста на антитела к гепатиту С находятся в состоянии ремиссии с устойчивым вирусологическим ответом, о чем свидетельствует неопределяемый уровень РНК ВГС с помощью чувствительного анализа через ≥12 недель после завершения терапии ВГС).
   4. Повышенный С-реактивный белок (>5,0 мг/л) с использованием теста высокой чувствительности.
   5. Лихорадка, признаки или симптомы активного заболевания или инфекции или диагностированного инфекционного заболевания.
   6. Иммунизация в течение 4 недель после введения лейкафереза ​​или экспериментального лечения (ALZN002 или плацебо).
   7. Недавняя (последние 8 недель) сдача крови или потеря крови (>400 мл).
   8. Инсулинозависимый сахарный диабет

4. Следующие лекарства исключены с отмеченными исключениями:

   1. Начало приема ингибиторов холинэстеразы, мемантина HCl или других препаратов для лечения потери когнитивных функций в течение 60 дней после скрининга, за исключением случаев, когда доза остается стабильной в течение > 60 дней до скрининга и ожидается, что она останется стабильной на протяжении всего участия в исследовании.
   2. Введение дифенгидрамина и/или ацетаминофена запрещено до и/или после инфузии, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя в каждом конкретном случае, в ответ на нежелательное(ые) явление(я) инфузионной реакции у отдельного субъекта, эти препараты считается подходящим для немедленного лечения побочных эффектов и / или профилактически перед последующими дозами. Кроме того, если экспертная группа спонсора и комитет по оценке безопасности примут соответствующее решение, во время исследования могут быть развернуты условия рутинного использования этих препаратов.
   3. Лечение кумаринами/индандионами, ингибиторами фактора Ха, гепаринами, прямыми ингибиторами тромбина и аспирином, за исключением низких доз (81 мг) аспирина для кардиозащиты
   4. Бензодиазепины разрешены в качестве снотворного только в том случае, если они принимаются в стабильной дозе в течение как минимум 60 дней до скрининга, и субъект намерен продолжать придерживаться того же режима.
5. Начало приема лекарств, которые могут вызвать или усугубить когнитивные нарушения (например, антихолинергические препараты, трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты и противосудорожные препараты).
6. Начало системного воздействия кортикостероидов или любой другой иммунотерапии, независимо от показаний, в течение 3 недель до или после введения исследуемого лечения (ALZN002 или плацебо), а также иммунизация в течение 4 недель после процедуры лейкафереза ​​или введения исследуемого лечения.

7. Клинические лабораторные исключения:

   1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН)
   2. Общий билирубин >1,5 х ВГН, за исключением синдрома Жильбера
   3. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <45 мл/мин/1,73 м2 (формула CKD-EPI 2022)
   4. HbA1c >6,5%
   5. Гемоглобин <11,0 для мужчин и <9,5 для женщин, использование лекарств/лечений, связанных с эритроцитами (эритропоэтин) в течение 2 лет, история или текущее заболевание костного мозга или миелодиспластические синдромы.
   6. Тиреотропный гормон >1,5 х ВГН или <0,8 х нижний предел нормы (НГН)
8. На электрокардиограмме признаки ишемии или инфаркта, полная блокада ножек пучка Гиса, симптоматическая аритмия или преимущественно несинусовый ритм, QTcF >460 мс у мужчин или >480 мс у женщин
9. Положительный результат анализа мочи на наличие контролируемых веществ, включая тетрагидроканнабинол или контролируемые вещества, на которые у субъекта нет действительного рецепта. Субъекты, принимающие продукты, содержащие каннабидиол, не содержащие тетрагидроканнабинол (ТГК), не будут исключены, если скрининг мочи на наркотики не даст положительного результата на ТГК.
10. Субъекты с историей (в течение 2 лет после скрининга) злоупотребления алкоголем, что, по мнению главного исследователя, может повлиять на соблюдение режима. Невозможность воздержаться от употребления алкоголя во время пребывания в стационаре/поликлинике. Положительный тест на содержание алкоголя в крови при скрининге также является исключением.
11. Любое другое медицинское, психиатрическое или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может неблагоприятно изменить соотношение риска и пользы от участия субъекта, помешать соблюдению протокола или исказить оценки безопасности или эффективности.