Undersøgelse i emner med let til moderat Alzheimers demens

Inklusionskriterier:

Potentielle forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier for at blive randomiseret i undersøgelsen:

1. Alder ≥60 og ≤85 år uden begrænsninger på køn, race eller etnicitet.
2. Kan og er villig til at give informeret samtykke og overholde studiekrav, herunder test for kognitive og funktionelle evner.

3. Bekræftelse af AD ved screening baseret enten på en positiv amyloid PET opnået ved screening eller baseret på historisk positiv amyloid PET taget inden for 6 måneder før screeningsbesøget i overensstemmelse med AD. Hvis historisk amyloid PET-billeddannelse anvendes til inklusion

   1. der bør ikke være nogen klinisk signifikant ændring i forsøgspersonens symptomer og kognitive evner inden for de 6 måneder forud for screening.
   2. Kvaliteten og nøjagtigheden af ​​det historiske positive amyloid PET skal bekræftes af det centrale billedbehandlingscenter
4. Villig og i stand til at få taget amyloid PET ved screening (hvis der ikke er tilgængeligt historisk tilstrækkeligt amyloid PET inden for 6 måneder efter screening) for at bekræfte AD og i uge 31 og uge 143 som et potentielt effektmål.
5. Villig og i stand til at få taget magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) ved screening, 1 år (uge 55) og 2 år (uge 101) efter 3. dosis og 1 år efter 10. dosis (uge 143/EOS) som potentiel sikkerhedsforanstaltninger.
6. Mænd (ikke-vasektomerede og vasektomiserede) skal acceptere at bruge barriereprævention under undersøgelsen indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsens forsøgsbehandling.

7. Kvinder skal opfylde et af følgende kriterier:

   en. Begge er i den fødedygtige alder og accepterer at bruge en acceptabel præventionsmetode. Acceptable præventionsmetoder omfatter:

   jeg. Afholdenhed fra heteroseksuelt samleje fra screeningsbesøget til mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsens forsøgsbehandling

   ii. En af følgende højeffektive præventionsmetoder, brugt fra mindst 28 dage før screeningsbesøget til mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen:

   • Systemisk prævention (kombinerede p-piller, injicerbare/implanterede/indsættelige hormonelle præventionsmidler eller depotplaster)
   • Intrauterin enhed (med eller uden hormoner)
   • Mandligt kondom brugt sammen med en mandlig partner vasektomeret mindst 6 måneder før screeningsbesøget

   iii. En af følgende dobbeltbarriere-præventionsmetoder, brugt fra screeningsbesøget til mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsens forsøgsbehandling:

   • Mandligt kondom bruges samtidig med mellemgulv plus sæddræbende middel
   • Mandligt kondom bruges samtidig med cervikal hætte plus sæddræbende middel

   Eller

   b. Er i ikke-fertil alder, defineret som kirurgisk steril (dvs. har gennemgået fuldstændig hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering), eller er i en postmenopausal tilstand (dvs. mindst 1 år uden menstruation, som ikke kan tilskrives en anden årsag, før til screeningsbesøget)

8. I tilfælde af at forsøgspersonen har brug for en studiepartner, skal han/hun være pålidelig og vil give skriftligt informeret samtykke til at deltage og være i hyppig kontakt med deltageren. Studiepartneren skal være bekendt med fagets overordnede funktion og adfærd, såsom daglige aktiviteter og kognitive evner.
9. Kunne tale, læse og skrive (til kognitive tests).
10. Klinisk diagnose af sandsynlig eller mulig AD baseret på National Institute on Aging - Alzheimers Association (NIA-AA) kriterier af en kvalificeret kliniker.
11. Klinisk diagnose af mindst mild demens ifølge CDR Global Score på 0,5 til 2 ved screening og baseline
12. Mini-Mental State Examination (MMSE) score på 14 - 26 og ADAS-cog11 score større end 12 ved screening og baseline.
13. Villig og i stand til at gennemgå leukaferese efter behov.
14. Samtykke til at gennemgå d HLA geno-typebestemmelse og PaxGene RNA.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra at deltage i undersøgelsen:

1. Tidligere immunterapier og specifikt terapier, der kan fremkalde T-celle- eller antistofreaktioner på Aβ, uanset om de er undersøgte eller godkendt af FDA, for AD eller andre tilstande.

2. Centralnervesystem-relaterede udelukkelser:

   1. Delirium, ikke-AD demens eller kognitiv svækkelse eller andre encefalopatier.
   2. Forsøgspersoner med større psykiatrisk lidelse som skizofreni, bipolar lidelse eller svær depressiv lidelse, eller har et aktuelt alkohol- eller stofmisbrug baseret på psykiatrisk konsultation ved screeningsbesøg.
   3. Neuropsykiatrisk inventar (NPI-Q) total score ≥14 eller score ≥4 i et hvilket som helst NPI-domæne (klinisk signifikante neuropsykiatriske symptomer). Apati score ≥4 acceptabel.
   4. Risiko for selvmord efter efterforskerens eller forsøgspersonens mening svarer "ja" til "Selvmordstanker" punkt 4 eller 5 på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (på evalueringstidspunktet) ved screeningsbesøget eller selvmordsforsøg inden for de sidste 2 år.
   5. Modificeret Hachinski-skala10-score >4 eller tegn på slagtilfælde inden for de seneste 5 år.
   6. Neuroimaging udelukkelser af historie eller adgangskriterier: Arteriovenøs misdannelse, hjernemasse, suggestive ændringer af cerebral amyloid angiopati (CAA), aneurismer eller andre ændringer, der øger risikoen for blødning, multiple cerebrale makroblødninger eller andre cerebrovaskulære komplikationer som vurderet af den primære investigator /eller Sikkerhedsvurderingsudvalget, der kan redegøre for kognitive symptomer.
   7. MR-relaterede eksklusionskriterier: >4 lacunar infract, grad III hvid substans hyperintensiteter (Fazekas skala), intrakraniel masse, tegn på normal tryk hydrocephalus eller andre anatomiske fund, der kan påvirke sikkerheden eller årsagerne til kognitive svækkelser, og eventuelle kontraindikationer for MR-scanning, inklusive implanterede metalliske enheder (f.eks. ikke-MR-sikker pacemaker eller neurostimulator; nogle kunstige led; metalstifter; kirurgiske clips; eller andre implanterede metaldele) eller klaustrofobi eller ubehag i lukkede rum.
   8. Anamnese med moderat eller mere alvorlig traumatisk hjerneskade i de 2 år forud for underskrivelsen af ​​samtykket til at deltage i undersøgelsen.
   9. Anamnese med hjernetumor, subduralt hæmatom eller anden klinisk signifikant (efter investigators vurdering) pladsoptager læsion på MR.
   10. Historie om anfaldsforstyrrelse.
   11. Kontraindikationer for PET-scanning eller enhver protokoltestprocedure.

3. Systemiske relaterede ekskluderinger:

   1. Kendt autoimmun sygdom (korrekt behandlet hypothyroidisme og stabil reumatoid arthritis tilladt), biomarkører over 1:80 for antinukleære antistoffer, 20 IE/ml (eller 1:80) for gigtfaktor, 26 AU/ml for antineutrofile cytoplasmatiske antistoffer; eller historie med allergisk reaktion på ethvert relateret produkt fra infunderede celler.
   2. Aktuel malignitet, med undtagelse af non-invasiv (stadie 0 eller stadium 1) basal- og pladecellecarcinom med planlagt excision. Forsøgspersoner med en tidligere succesfuldt behandlet malignitet og en tilstrækkelig opfølgning til at udelukke sandsynligheden for gentagelse kan tilmeldes efter den primære efterforskers skøn.
   3. Anamnese med eller aktuel HIV, HBV eller HCV (medmindre forsøgspersoner, der tester positive for hepatitis C-antistof, er i remission med vedvarende virologisk respons, som påvist af upåviselig HCV RNA-niveau ved brug af et sensitivt assay ≥12 uger efter afslutning af HCV-behandling).
   4. Forhøjet C-reaktivt protein (>5,0 mg/L) ved hjælp af en højfølsomhedstest.
   5. Feber, tegn eller symptomer på aktiv sygdom eller infektion eller en diagnosticeret infektionssygdom.
   6. Immuniseringer inden for 4 uger efter administration af leukaferese eller forsøgsbehandling (ALZN002 eller placebo).
   7. Nylig (seneste 8 uger) donation af blod eller tab af blod (>400 cc).
   8. Insulinafhængig diabetes mellitus

4. Følgende medicin er udelukket med de nævnte undtagelser:

   1. Påbegyndelse af cholinesterasehæmmere, memantin HCl eller andre lægemidler til behandling af kognitivt tab inden for 60 dage efter screening, medmindre dosis er stabil i >60 dage før screening og forventes at forblive stabil under hele undersøgelsesdeltagelsen
   2. Administration af diphenhydramin og/eller acetaminophen er forbudt før og/eller efter infusion, undtagen hvis disse lægemidler efter investigator vurderer fra sag til sag som reaktion på den eller de individuelle bivirkninger ved infusionsreaktioner. vurderes at være egnet til øjeblikkelig behandling af uønskede oplevelser og/eller profylaktisk forud for efterfølgende doser. Hvis det vurderes af sponsorens ekspertpanel og sikkerhedsvurderingskomité efter behov, kan betingelserne for rutinemæssig brug af disse lægemidler også anvendes under undersøgelsen
   3. Behandling med coumariner/indandioner, faktor Xa-hæmmere, hepariner, direkte thrombin-hæmmere og aspirin, undtagen lavdosis (81 mg) aspirin til kardio-beskyttelse
   4. Benzodiazepiner er kun tilladt som søvnhjælper, hvis de tages i en stabil dosis i mindst 60 dage før screening, og forsøgspersonen har til hensigt at fortsætte med at opretholde det samme regime.
5. Påbegyndelse af medicin, der kan forårsage eller forværre kognitiv svækkelse (dvs. antikolinerg medicin, tricykliske antidepressiva, antipsykotisk medicin og antikonvulsiv medicin).
6. Påbegyndelse af systemisk kortikosteroideksponering eller enhver anden immunterapi, uanset indikation, inden for 3 uger før eller efter administration af forsøgsbehandling (ALZN002 eller placebo) og immuniseringer inden for 4 uger efter leukafereseproceduren eller forsøgsbehandlingsadministrationer.

7. Kliniske laboratorieudelukkelser:

   1. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >2 x øvre normalgrænse (ULN)
   2. Total bilirubin >1,5 x ULN, medmindre Gilberts syndrom
   3. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI 2022 formel)
   4. HbA1c >6,5 %
   5. Hæmoglobin <11,0 for mænd og <9,5 for kvinder, brug af røde blodlegemer-relaterede medicin/behandlinger (erythropoietin) inden for 2 år, historie med eller nuværende knoglemarvssygdom eller myelodysplastiske syndromer.
   6. Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon >1,5 x ULN eller <0,8 x nedre normalgrænse (LLN)
8. Elektrokardiogramfund af iskæmi eller infarkt, komplette grenblokke, symptomatiske arytmier eller overvejende ikke-sinus-ledet rytme, QTcF >460 msek mænd eller >480 msek hunner
9. Positiv urinmedicinsk screening for kontrollerede stoffer, herunder tetrahydrocannabinol eller kontrollerede stoffer, som forsøgspersonen ikke har en gyldig recept til. Forsøgspersoner, der tager non-tetrahydrocannabinol (THC)-holdige cannabidiol-produkter, vil ikke blive udelukket, medmindre undersøgelsen af ​​urinmedicin er positiv for THC.
10. Forsøgspersoner med en historie (inden for 2 år efter screening) af alkoholmisbrug, som efter hovedefterforskerens mening kan påvirke overholdelse. Manglende evne til at afholde sig fra alkoholforbrug under opholdet på hospitalet/klinikken. En positiv promilletest ved screening er også udelukkende.
11. Enhver anden medicinsk, psykiatrisk eller social tilstand, som efter investigatorens mening sandsynligvis vil ændre risiko-fordele ved forsøgspersons deltagelse ugunstigt, forstyrre protokoloverholdelse eller forvirre sikkerheds- eller effektivitetsvurderinger.