Studie an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz

Einschlusskriterien:

Potenzielle Studienteilnehmer müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie randomisiert zu werden:

1. Alter ≥60 und ≤85 Jahre ohne Einschränkungen hinsichtlich Geschlecht, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit.
2. Fähigkeit und Bereitschaft, eine Einverständniserklärung abzugeben und die Studienanforderungen einzuhalten, einschließlich Tests auf kognitive und funktionelle Fähigkeiten.

3. Bestätigung von AD beim Screening entweder basierend auf einem positiven Amyloid-PET, das beim Screening erhalten wurde, oder basierend auf einem historischen positiven Amyloid-PET, das innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch im Einklang mit AD durchgeführt wurde. Wenn historische Amyloid-PET-Bildgebung zum Einschluss verwendet wird

   1. Es sollte keine klinisch signifikante Veränderung der Symptome und kognitiven Fähigkeiten des Probanden innerhalb der 6 Monate vor dem Screening geben.
   2. Die Qualität und Genauigkeit der historischen positiven Amyloid-PET muss vom zentralen Bildgebungszentrum bestätigt werden
4. Bereit und in der Lage, eine Amyloid-PET beim Screening durchführen zu lassen (wenn keine historische adäquate Amyloid-PET innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening verfügbar ist), um AD und in Woche 31 und Woche 143 als potenzielle Wirksamkeitsmaßnahme zu bestätigen.
5. Bereit und in der Lage, eine Magnetresonanztomographie (MRT) beim Screening, nach 1 Jahr (Woche 55) und 2 Jahren (Woche 101) nach der 3. Dosis und nach 1 Jahr nach der 10. Dosis (Woche 143/EOS) als möglich zu haben Sicherheitsmaßnahmen.
6. Männer (nicht vasektomiert und vasektomiert) müssen zustimmen, während der Studie bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Prüfbehandlung der Studie eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden.

7. Frauen müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   A. Beide sind im gebärfähigen Alter und erklären sich bereit, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören:

   ich. Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr vom Screening-Besuch bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienprüfbehandlung

   ii. Eine der folgenden hochwirksamen Verhütungsmethoden, die mindestens 28 Tage vor dem Screening-Besuch bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Prüfbehandlung der Studie angewendet wurde:

   • Systemisches Kontrazeptivum (kombinierte Antibabypillen, injizierbare/implantierbare/einführbare hormonelle Empfängnisverhütungsprodukte oder transdermales Pflaster)
   • Intrauterinpessar (mit oder ohne Hormone)
   • Männliches Kondom, das mit einem männlichen Partner verwendet wurde, der mindestens 6 Monate vor dem Screening-Besuch vasektomiert wurde

   iii. Eine der folgenden Verhütungsmethoden mit doppelter Barriere, angewendet ab dem Screening-Besuch bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Prüfbehandlung der Studie:

   • Kondom für Männer, das gleichzeitig mit Diaphragma plus Spermizid verwendet wird
   • Kondom für Männer, das gleichzeitig mit einer Portiokappe plus Spermizid verwendet wird

   Oder

   B. Ist im nicht gebärfähigen Alter, definiert als chirurgisch steril (d. h. hat sich einer vollständigen Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenligatur unterzogen) oder befindet sich in einem postmenopausalen Zustand (d. h. mindestens 1 Jahr ohne Menstruation, nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen). zum Screening-Besuch)

8. Für den Fall, dass der Proband einen Studienpartner benötigt, muss er/sie zuverlässig sein und eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme abgeben und in häufigem Kontakt mit dem Teilnehmer stehen. Der Studienpartner muss mit der Gesamtfunktion und dem Verhalten des Probanden vertraut sein, wie z. B. alltägliche Aktivitäten und kognitive Fähigkeiten.
9. Kann sprechen, lesen und schreiben (für kognitive Tests).
10. Klinische Diagnose einer wahrscheinlichen oder möglichen AD basierend auf den Kriterien des National Institute on Aging – Alzheimer's Association (NIA-AA) durch einen qualifizierten Kliniker.
11. Klinische Diagnose einer mindestens leichten Demenz gemäß CDR Global Score von 0,5 bis 2 beim Screening und Baseline
12. Mini-Mental State Examination (MMSE)-Score von 14 - 26 und ADAS-cog11-Score von mehr als 12 beim Screening und Baseline.
13. Bereit und in der Lage, sich bei Bedarf einer Leukapherese zu unterziehen.
14. Zustimmung zur d-HLA-Genotypisierung und PaxGene-RNA.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Frühere Immuntherapien und insbesondere Therapien, die T-Zell- oder Antikörperreaktionen auf Aβ hervorrufen können, unabhängig davon, ob sie sich in der Untersuchung befinden oder von der FDA zugelassen sind, für AD oder andere Erkrankungen.

2. Ausschlüsse im Zusammenhang mit dem zentralen Nervensystem:

   1. Delirium, Nicht-AD-Demenz oder kognitive Beeinträchtigung oder andere Enzephalopathien.
   2. Probanden mit schwerer psychiatrischer Störung wie Schizophrenie, bipolarer Störung oder schwerer depressiver Störung oder aktuellem Alkohol- oder Drogenmissbrauch, basierend auf psychiatrischer Beratung beim Screening-Besuch.
   3. Neuropsychiatric Inventory (NPI-Q) Gesamtpunktzahl ≥14 oder Punktzahl ≥4 in einem beliebigen NPI-Bereich (klinisch signifikante neuropsychiatrische Symptome). Apathiewert ≥4 akzeptabel.
   4. Suizidgefährdet nach Meinung des Ermittlers oder der Proband antwortet mit „Ja“ auf „Suizidgedanken“ Punkt 4 oder 5 auf der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (zum Zeitpunkt der Bewertung) beim Screening-Besuch oder Suizidversuch innerhalb der letzten 2 Jahre.
   5. Modified Hachinski Scale10 Score >4 oder Anzeichen eines Schlaganfalls innerhalb der letzten 5 Jahre.
   6. Neuroimaging-Ausschlüsse nach Vorgeschichte oder Aufnahmekriterien: Arteriovenöse Fehlbildung, Hirnmasse, suggestive Veränderungen der zerebralen Amyloidangiopathie (CAA), Aneurysmen oder andere Veränderungen, die das Blutungsrisiko erhöhen, mehrere zerebrale Makroblutungen oder andere zerebrovaskuläre Komplikationen, wie vom Hauptprüfarzt und /oder das Safety Adjudication Committee, das kognitive Symptome berücksichtigen könnte.
   7. MRT-bezogene Ausschlusskriterien: >4 lakunärer Infarkt, Hyperintensitäten der weißen Substanz Grad III (Fazekas-Skala), intrakranielle Masse, Hinweise auf einen Normaldruckhydrozephalus oder andere anatomische Befunde, die die Sicherheit oder Ursachen für kognitive Beeinträchtigungen beeinträchtigen könnten, und alle Kontraindikationen für MRT-Scans, einschließlich implantierter metallischer Geräte (z. B. nicht MRI-sicherer Herzschrittmacher oder Neurostimulator; einige künstliche Gelenke; Metallstifte; chirurgische Clips; oder andere implantierte Metallteile) oder Klaustrophobie oder Unbehagen in engen Räumen.
   8. Vorgeschichte einer mittelschweren oder schwereren traumatischen Hirnverletzung in den 2 Jahren vor Unterzeichnung der Einwilligung zur Teilnahme an der Studie.
   9. Vorgeschichte von Hirntumor, subduralem Hämatom oder anderen klinisch signifikanten (nach Einschätzung des Prüfers) raumfordernden Läsionen im MRT.
   10. Geschichte der Anfallsleiden.
   11. Kontraindikationen für PET-Scans oder andere Protokolltestverfahren.

3. Systembedingte Ausschlüsse:

   1. Bekannte Autoimmunerkrankung (ordnungsgemäß behandelte Hypothyreose und stabile rheumatoide Arthritis erlaubt), Biomarker über 1:80 für antinukleäre Antikörper, 20 IE/ml (oder 1:80) für Rheumafaktor, 26 AU/ml für antineutrophile zytoplasmatische Antikörper; oder Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf ein verwandtes Produkt von infundierten Zellen.
   2. Aktuelle Malignität, mit Ausnahme von nicht-invasivem (Stadium 0 oder Stadium 1) Basal- und Plattenepithelkarzinom mit geplanter Exzision. Patienten mit einer zuvor erfolgreich behandelten malignen Erkrankung und einer ausreichenden Nachsorge, um die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens auszuschließen, können nach Ermessen des Hauptprüfarztes aufgenommen werden.
   3. HIV, HBV oder HCV in der Vorgeschichte oder aktuell (es sei denn, Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, befinden sich in Remission mit anhaltendem virologischem Ansprechen, was durch einen nicht nachweisbaren HCV-RNA-Spiegel mit einem sensitiven Assay ≥ 12 Wochen nach Abschluss der HCV-Therapie nachgewiesen wird).
   4. Erhöhtes C-reaktives Protein (>5,0 mg/l) bei Verwendung eines hochempfindlichen Tests.
   5. Fieber, Anzeichen oder Symptome einer aktiven Krankheit oder Infektion oder einer diagnostizierten Infektionskrankheit.
   6. Immunisierungen innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung der Leukapherese oder Prüfbehandlung (ALZN002 oder Placebo).
   7. Kürzliche (letzte 8 Wochen) Blutspende oder Blutverlust (>400 cc).
   8. Insulinabhängiger Diabetes mellitus

4. Die folgenden Medikamente sind mit den angegebenen Ausnahmen ausgeschlossen:

   1. Einleitung von Cholinesterasehemmern, Memantin-HCl oder anderen Arzneimitteln zur Behandlung von kognitivem Verlust innerhalb von 60 Tagen nach dem Screening, es sei denn, die Dosis ist für > 60 Tage vor dem Screening stabil und wird voraussichtlich während der gesamten Studienteilnahme stabil bleiben
   2. Die Verabreichung von Diphenhydramin und/oder Paracetamol ist vor und/oder nach der Infusion verboten, es sei denn, diese Arzneimittel sind nach Ansicht des Prüfarztes auf Einzelfallbasis als Reaktion auf unerwünschte Ereignisse bei Infusionsreaktionen bei einzelnen Patienten zulässig als geeignet zur sofortigen Behandlung von Nebenwirkungen und/oder prophylaktisch vor nachfolgenden Dosen beurteilt. Wenn dies vom Expertengremium des Sponsors und vom Safety Adjudication Committee als angemessen beurteilt wird, können Bedingungen der routinemäßigen Anwendung dieser Medikamente während der Studie angewendet werden
   3. Behandlung mit Cumarinen/Indandionen, Faktor-Xa-Hemmern, Heparinen, direkten Thrombinhemmern und Aspirin, außer niedrig dosiertem (81 mg) Aspirin zum Schutz des Herzens
   4. Benzodiazepine sind als Schlafmittel nur zulässig, wenn sie mindestens 60 Tage vor dem Screening in einer stabilen Dosis eingenommen werden und der Proband beabsichtigt, das gleiche Regime beizubehalten
5. Einleitung von Medikamenten, die eine kognitive Beeinträchtigung verursachen oder verschlimmern könnten (z. B. Anticholinergika, trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika und Antikonvulsiva).
6. Einleitung einer systemischen Kortikosteroid-Exposition oder anderer Immuntherapien, unabhängig von der Indikation, innerhalb von 3 Wochen vor oder nach Verabreichung der Prüfbehandlung (ALZN002 oder Placebo) und Immunisierungen innerhalb von 4 Wochen nach dem Leukaphereseverfahren oder der Verabreichung der Prüfbehandlung.

7. Klinische Laborausschlüsse:

   1. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   2. Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, außer bei Gilbert-Syndrom
   3. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2 (Formel CKD-EPI 2022)
   4. HbA1c >6,5 %
   5. Hämoglobin < 11,0 für Männer und < 9,5 für Frauen, Verwendung von Medikamenten/Behandlungen im Zusammenhang mit roten Blutkörperchen (Erythropoietin) innerhalb von 2 Jahren, Vorgeschichte oder aktuelle Knochenmarkerkrankung oder myelodysplastische Syndrome.
   6. Schilddrüsen-stimulierendes Hormon > 1,5 x ULN oder < 0,8 x untere Grenze des Normalwerts (LLN)
8. Elektrokardiogrammbefunde von Ischämie oder Infarkt, komplette Schenkelblöcke, symptomatische Arrhythmien oder überwiegend nicht sinusübergeleiteter Rhythmus, QTcF > 460 ms bei Männern oder > 480 ms bei Frauen
9. Positiver Drogenscreening im Urin auf kontrollierte Substanzen, einschließlich Tetrahydrocannabinol oder kontrollierte Substanz(en), für die der Proband kein gültiges Rezept hat. Probanden, die Cannabidiol-Produkte ohne Tetrahydrocannabinol (THC) einnehmen, werden nicht ausgeschlossen, es sei denn, der Urin-Drogenscreen ist positiv auf THC.
10. Probanden mit einer Vorgeschichte (innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening) von Alkoholmissbrauch, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Compliance beeinträchtigen können. Unfähigkeit, während des Krankenhaus-/Klinikaufenthalts auf Alkoholkonsum zu verzichten. Ein positiver Blutalkoholtest beim Screening ist ebenfalls ausschließend.
11. Jeder andere medizinische, psychiatrische oder soziale Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes wahrscheinlich das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Studienteilnahme ungünstig verändert, die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigt oder Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertungen verfälscht.