Studie i emner med mild til moderat Alzheimers demens

Inklusjonskriterier:

Potensielle studieobjekter må tilfredsstille følgende kriterier for å bli randomisert i studien:

1. Alder ≥60 og ≤85 år uten restriksjoner på kjønn, rase eller etnisitet.
2. Kan og vil gi informert samtykke og overholde studiekrav, inkludert testing for kognitive og funksjonelle evner.

3. Bekreftelse av AD ved screening basert enten på en positiv amyloid PET oppnådd ved screening eller basert på historisk positiv amyloid PET tatt innen 6 måneder før screeningbesøket i samsvar med AD. Hvis historisk amyloid PET-avbildning brukes for inkludering

   1. det skal ikke være noen klinisk signifikant endring i pasientens symptomer og kognitive evner innen 6 måneder før screening.
   2. Kvaliteten og nøyaktigheten til den historiske positive amyloid PET må bekreftes av det sentrale bildesenteret
4. Villig og i stand til å få tatt amyloid PET ved screening (hvis ingen historisk adekvat amyloid PET innen 6 måneder etter screening er tilgjengelig) for å bekrefte AD og ved uke 31 og uke 143 som et potensielt mål for effekt.
5. Villig og i stand til å få tatt magnetisk resonanstomografi (MR) ved screening, 1 år (uke 55) og 2 år (uke 101) etter 3. dose, og 1 år etter 10. dose (uke 143/EOS) som potensiell sikkerhetstiltak.
6. Menn (ikke-vasektomisert og vasektomisert) må godta å bruke barriereprevensjon under studien inntil 30 dager etter siste dose av studiens undersøkelsesbehandling.

7. Kvinner må oppfylle ett av følgende kriterier:

   en. Begge er i fertil alder og godtar å bruke en akseptabel prevensjonsmetode. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer:

   Jeg. Avholdenhet fra heteroseksuelt samleie fra screeningbesøket til minst 30 dager etter siste dose av studiens undersøkelsesbehandling

   ii. En av følgende svært effektive prevensjonsmetoder, brukt fra minst 28 dager før screeningbesøket til minst 30 dager etter siste dose av studiens undersøkelsesbehandling:

   • Systemisk prevensjon (kombinerte p-piller, injiserbare/implanterte/innleggbare hormonelle prevensjonsprodukter eller depotplaster)
   • Intrauterin enhet (med eller uten hormoner)
   • Mannlig kondom brukt med en mannlig partner vasektomisert minst 6 måneder før screeningbesøket

   iii. En av følgende dobbeltbarriere-prevensjonsmetoder, brukt fra screeningbesøket til minst 30 dager etter siste dose av studiens undersøkelsesbehandling:

   • Mannskondom brukes samtidig med membran pluss sæddrepende middel
   • Mannlig kondom brukes samtidig med cervical cap plus spermicid

   Eller

   b. Er i ikke-fertil alder, definert som kirurgisk steril (dvs. har gjennomgått fullstendig hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering), eller er i en postmenopausal tilstand (dvs. minst 1 år uten menstruasjon, som ikke kan tilskrives annen årsak, før til visningsbesøket)

8. I tilfelle forsøkspersonen trenger en studiepartner, må han/hun være pålitelig og vil gi skriftlig informert samtykke til å delta og være i hyppig kontakt med deltakeren. Studiepartneren skal være kjent med fagets overordnede funksjon og atferd, slik som daglige aktiviteter og kognitive evner.
9. Kunne snakke, lese og skrive (for kognitiv testing).
10. Klinisk diagnose av sannsynlig eller mulig AD basert på National Institute on Aging - Alzheimers Association (NIA-AA) kriterier av en kvalifisert kliniker.
11. Klinisk diagnose av minst mild demens i henhold til CDR Global Score på 0,5 til 2 ved screening og baseline
12. Mini-Mental State Examination (MMSE) score på 14 - 26 og ADAS-cog11 score større enn 12 ved screening og baseline.
13. Villig og i stand til å gjennomgå leukaferese etter behov.
14. Samtykke til å gjennomgå d HLA genotyping og PaxGene RNA.

Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra å delta i studien:

1. Tidligere immunterapier og spesifikt terapier som kan fremkalle T-celle- eller antistoffresponser mot Aβ, enten det er undersøkt eller godkjent av FDA, for AD eller andre tilstander.

2. Utelukkelser relatert til sentralnervesystemet:

   1. Delirium, ikke-AD demens eller kognitiv svikt, eller andre encefalopatier.
   2. Personer med alvorlig psykiatrisk lidelse som schizofreni, bipolar lidelse eller alvorlig depressiv lidelse, eller har pågående alkohol- eller rusmisbruk basert på psykiatrisk konsultasjon ved screeningbesøk.
   3. Nevropsykiatrisk inventar (NPI-Q) totalscore ≥14 eller skåre ≥4 i et hvilket som helst NPI-domene (klinisk signifikante nevropsykiatriske symptomer). Apatiscore ≥4 akseptabelt.
   4. I fare for selvmord etter etterforskerens eller forsøkspersonens oppfatning svarer "ja" til "Selvmordstanker" punkt 4 eller 5 på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (på tidspunktet for evalueringen) ved screeningbesøket eller selvmordsforsøk de siste 2 årene.
   5. Modifisert Hachinski-skala10-score >4 eller tegn på hjerneslag i løpet av de siste 5 årene.
   6. Nevroimaging utelukkelser etter historie eller inngangskriterier: Arteriovenøs misdannelse, hjernemasse, suggestive endringer av cerebral amyloid angiopati (CAA), aneurismer eller andre endringer som øker risikoen for blødning, multiple cerebrale makroblødninger eller andre cerebrovaskulære komplikasjoner som vurderes av hovedetterforskeren /eller Sikkerhetsvurderingskomiteen som kan gjøre rede for kognitive symptomer.
   7. MR-relaterte eksklusjonskriterier: >4 lakunære infract, grad III hvit substans hyperintensiteter (Fazekas skala), intrakraniell masse, tegn på normal trykk hydrocephalus eller andre anatomiske funn som kan påvirke sikkerheten eller årsaker til kognitive svekkelser, og eventuelle kontraindikasjoner for MR-skanning, inkludert implanterte metalliske enheter (f.eks. ikke-MR-sikker pacemaker eller nevrostimulator; noen kunstige ledd; metallstifter; kirurgiske klips; eller andre implanterte metalldeler), eller klaustrofobi eller ubehag i trange rom.
   8. Anamnese med moderat eller mer alvorlig traumatisk hjerneskade i de 2 årene før du signerte samtykket til å delta i studien.
   9. Anamnese med hjernesvulst, subduralt hematom eller annen klinisk signifikant (etter etterforskerens vurdering) plassopptakende lesjon på MR.
   10. Historie med anfallsforstyrrelse.
   11. Kontraindikasjoner for PET-skanning eller protokolltesting.

3. Systemisk relaterte ekskluderinger:

   1. Kjent autoimmun sykdom (korrekt behandlet hypotyreose og stabil revmatoid artritt tillatt), biomarkører som overstiger 1:80 for antinukleære antistoffer, 20 IE/mL (eller 1:80) for revmatisk faktor, 26 AU/mL for antinøytrofile cytoplasmatiske antistoffer; eller historie med allergisk reaksjon på et beslektet produkt fra infunderte celler.
   2. Aktuell malignitet, med unntak av ikke-invasiv (stadium 0 eller stadium 1) basal- og plateepitelkarsinom med planlagt eksisjon. Forsøkspersoner med en tidligere vellykket behandlet malignitet og tilstrekkelig oppfølging til å utelukke sannsynligheten for gjentakelse kan meldes inn etter hovedetterforskerens skjønn.
   3. Anamnese med eller nåværende HIV, HBV eller HCV (med mindre forsøkspersoner som tester positivt for hepatitt C-antistoff er i remisjon med vedvarende virologisk respons, som bevist av upåviselig HCV RNA-nivå ved bruk av en sensitiv analyse ≥12 uker etter fullført HCV-behandling).
   4. Forhøyet C-reaktivt protein (>5,0 mg/L) ved bruk av høysensitivitetstest.
   5. Feber, tegn eller symptomer på aktiv sykdom eller infeksjon, eller en diagnostisert infeksjonssykdom.
   6. Vaksinasjoner innen 4 uker etter administrering av leukaferese eller undersøkelsesbehandling (ALZN002 eller placebo).
   7. Nylig (siste 8 uker) donasjon av blod eller tap av blod (>400 cc).
   8. Insulinavhengig diabetes mellitus

4. Følgende medisiner er ekskludert med de angitte unntakene:

   1. Start av kolinesterasehemmere, memantin HCl eller andre legemidler for behandling av kognitivt tap innen 60 dager etter screening, med mindre dosen er stabil i >60 dager før screening og forventes å forbli stabil gjennom hele studiedeltakelsen
   2. Administrering av difenhydramin og/eller acetaminophen er forbudt før og/eller etter infusjon, bortsett fra hvis, etter etterforskerens oppfatning fra sak til sak som svar på bivirkning(er) av individuelle infusjonsreaksjoner, disse legemidlene er vurderes å være egnet for umiddelbar behandling av uønskede opplevelser og/eller profylaktisk før påfølgende doser. Hvis det vurderes av sponsorens ekspertpanel og sikkerhetsvurderingskomité etter behov, kan betingelser for rutinemessig bruk av disse legemidlene brukes under studien
   3. Behandling med kumariner/indandioner, faktor Xa-hemmere, hepariner, direkte trombinhemmere og aspirin, bortsett fra lavdose (81 mg) aspirin for kardio-beskyttelse
   4. Benzodiazepiner er kun tillatt som søvnhjelp hvis de tas i en stabil dose i minst 60 dager før screening og forsøkspersonen har til hensikt å fortsette å opprettholde det samme regimet
5. Oppstart av medisiner som kan forårsake eller forverre kognitiv svikt (dvs. antikolinerge medisiner, trisykliske antidepressiva, antipsykotiske medisiner og antikonvulsive medisiner).
6. Initiering av systemisk kortikosteroideksponering eller andre immunterapier, uavhengig av indikasjon, innen 3 uker før eller etter administrasjon av undersøkelsesbehandling (ALZN002 eller placebo), og immunisering innen 4 uker etter leukafereseprosedyren eller undersøkelsesbehandling.

7. Utelukkelser fra kliniske laboratorier:

   1. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >2 x øvre normalgrense (ULN)
   2. Total bilirubin >1,5 x ULN med mindre Gilberts syndrom
   3. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI 2022 formel)
   4. HbA1c >6,5 %
   5. Hemoglobin <11,0 for menn og <9,5 for kvinner, bruk av røde blodlegemerelaterte medisiner/behandlinger (erytropoietin) innen 2 år, historie med eller nåværende benmargssykdom eller myelodysplastiske syndromer.
   6. Skjoldbruskkjertelstimulerende hormon >1,5 x ULN eller <0,8 x nedre normalgrense (LLN)
8. Elektrokardiogramfunn av iskemi eller infarkt, komplette grenblokker, symptomatiske arytmier eller hovedsakelig ikke-sinus-ledet rytme, QTcF >460 msek hanner eller >480 msek hunner
9. Positiv urinlegemiddelscreening for kontrollerte stoffer, inkludert tetrahydrocannabinol eller kontrollerte stoffer som forsøkspersonen ikke har gyldig resept for. Personer som tar ikke-tetrahydrocannabinol (THC)-holdige cannabidiol-produkter vil ikke bli ekskludert med mindre undersøkelsen av urinmedisin er positiv for THC.
10. Emner med en historie (innen 2 år etter screening) med alkoholmisbruk som, etter hovedetterforskerens oppfatning, kan påvirke etterlevelsen. Manglende evne til å avstå fra alkoholforbruk under oppholdet på sykehuset/klinikken. En positiv promilleprøve ved screening er også ekskluderende.
11. Enhver annen medisinsk, psykiatrisk eller sosial tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, sannsynligvis vil ugunstig endre risiko-fordel ved deltakelse, forstyrre protokolloverholdelse eller forvirre sikkerhets- eller effektvurderinger.