Estudio en sujetos con demencia de Alzheimer de leve a moderada

Criterios de inclusión:

Los posibles sujetos del estudio deben cumplir los siguientes criterios para ser aleatorizados en el estudio:

1. Edad ≥60 y ≤85 años sin restricciones de género, raza o etnia.
2. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado y cumplir con los requisitos del estudio, incluidas las pruebas de habilidades cognitivas y funcionales.

3. Confirmación de EA en la selección basada en una PET de amiloide positiva obtenida en la selección o en base a una PET de amiloide positiva histórica tomada dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección compatible con EA. Si se utilizan imágenes históricas de PET de amiloide para la inclusión

   1. no debe haber cambios clínicamente significativos en los síntomas y las capacidades cognitivas del sujeto dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
   2. La calidad y la precisión de la PET de amiloide positiva histórica deben ser confirmadas por el centro de imágenes central.
4. Dispuesto y capaz de hacerse una PET de amiloide en la selección (si no hay una PET de amiloide adecuada histórica disponible dentro de los 6 meses posteriores a la selección) para confirmar la EA y en la semana 31 y la semana 143 como una posible medida de eficacia.
5. Dispuesto y capaz de tomar una resonancia magnética nuclear (RMN) en la selección, 1 año (semana 55) y 2 años (semana 101) después de la 3.ª dosis, y 1 año después de la 10.ª dosis (semana 143/EOS) como posible medidas de seguridad.
6. Los hombres (no vasectomizados y vasectomizados) deben aceptar usar anticonceptivos de barrera durante el estudio hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento en investigación del estudio.

7. Las mujeres deben cumplir con uno de los siguientes criterios:

   a. Cualquiera está en edad fértil y acepta usar un método anticonceptivo aceptable. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen:

   i. Abstinencia de relaciones heterosexuales desde la visita de selección hasta al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento en investigación del estudio

   ii. Uno de los siguientes métodos anticonceptivos altamente efectivos, utilizado desde al menos 28 días antes de la visita de Selección hasta al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento en investigación del estudio:

   • Anticonceptivo sistémico (píldoras anticonceptivas combinadas, productos anticonceptivos hormonales inyectables/implantes/insertables o parche transdérmico)
   • Dispositivo intrauterino (con o sin hormonas)
   • Preservativo masculino utilizado con una pareja masculina vasectomizada al menos 6 meses antes de la visita de selección

   iii. Uno de los siguientes métodos anticonceptivos de doble barrera, utilizado desde la visita de selección hasta al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento en investigación del estudio:

   • Condón masculino usado simultáneamente con diafragma más espermicida
   • Condón masculino usado simultáneamente con capuchón cervical más espermicida

   O

   b. No tiene capacidad para procrear, se define como quirúrgicamente estéril (es decir, se ha sometido a una histerectomía completa, una ovariectomía bilateral o una ligadura de trompas) o se encuentra en un estado posmenopáusico (es decir, al menos 1 año sin menstruación, no atribuible a otra causa, anterior a la visita de selección)

8. En caso de que el sujeto requiera un compañero de estudio, éste deberá ser confiable y brindará su consentimiento informado por escrito para participar y estar en contacto frecuente con el participante. El compañero de estudio debe estar familiarizado con la función y el comportamiento general del sujeto, como las actividades cotidianas y las habilidades cognitivas.
9. Capaz de hablar, leer y escribir (para pruebas cognitivas).
10. Diagnóstico clínico de EA probable o posible basado en los criterios del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento - Asociación de Alzheimer (NIA-AA) por un médico calificado.
11. Diagnóstico clínico de al menos demencia leve según la puntuación global de CDR de 0,5 a 2 en la selección y al inicio
12. Puntuación del miniexamen del estado mental (MMSE) de 14 a 26 y puntuación de ADAS-cog11 superior a 12 en la selección y al inicio.
13. Dispuesto y capaz de someterse a leucaféresis según sea necesario.
14. Consentimiento para someterse a d HLA geno-typing y PaxGene RNA.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos de participar en el estudio:

1. Inmunoterapias previas y específicamente terapias que pueden provocar respuestas de células T o anticuerpos a Aβ, ya sea en investigación o aprobadas por la FDA, para la EA u otras afecciones.

2. Exclusiones relacionadas con el sistema nervioso central:

   1. Delirio, demencia no EA o deterioro cognitivo u otras encefalopatías.
   2. Sujetos con un trastorno psiquiátrico mayor, como esquizofrenia, trastorno bipolar o trastorno depresivo mayor, o que tengan abuso actual de alcohol o sustancias según la consulta psiquiátrica en la visita de selección.
   3. Puntuación total del Inventario Neuropsiquiátrico (NPI-Q) ≥14 o puntuación ≥4 en cualquier dominio NPI (síntomas neuropsiquiátricos clínicamente significativos). Puntuación de apatía ≥4 aceptable.
   4. En riesgo de suicidio según la opinión del investigador o el sujeto responde "sí" al ítem 4 o 5 de "Ideación suicida" en la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) (en el momento de la evaluación) en la visita de selección o intento de suicidio en los últimos 2 años.
   5. Escala modificada de Hachinski10 Puntuación >4 o evidencia de accidente cerebrovascular en los últimos 5 años.
   6. Exclusiones de neuroimagen por antecedentes o criterios de ingreso: malformación arteriovenosa, masa cerebral, cambios sugestivos de angiopatía amiloide cerebral (CAA), aneurismas u otros cambios que aumentan el riesgo de hemorragia, macrohemorragias cerebrales múltiples u otras complicaciones cerebrovasculares según lo considere el investigador principal y /o el Comité de Adjudicación de Seguridad que podría explicar los síntomas cognitivos.
   7. Criterios de exclusión relacionados con la resonancia magnética: >4 infarto lacunar, hiperintensidades de la sustancia blanca de grado III (escala de Fazekas), masa intracraneal, evidencia de hidrocefalia de presión normal u otros hallazgos anatómicos que podrían afectar la seguridad o las causas de las deficiencias cognitivas, y cualquier contraindicación para la exploración por resonancia magnética, incluidos los dispositivos metálicos implantados (p. ej., marcapasos cardíacos o neuroestimuladores que no son seguros para las resonancias magnéticas; algunas articulaciones artificiales; clavos metálicos; clips quirúrgicos u otras piezas metálicas implantadas), o claustrofobia o incomodidad en espacios confinados.
   8. Antecedentes de traumatismo craneoencefálico moderado o más grave en los 2 años previos a la firma del consentimiento para participar en el estudio.
   9. Antecedentes de tumor cerebral, hematoma subdural u otra lesión ocupante de espacio clínicamente significativa (a juicio del investigador) en la resonancia magnética.
   10. Antecedentes de trastorno convulsivo.
   11. Contraindicaciones para la exploración PET o cualquier procedimiento de prueba de protocolo.

3. Exclusiones sistémicas relacionadas:

   1. Enfermedad autoinmune conocida (se permite hipotiroidismo debidamente tratado y artritis reumatoide estable), biomarcadores superiores a 1:80 para anticuerpos antinucleares, 20 UI/mL (o 1:80) para factor reumático, 26 AU/mL para anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; o antecedentes de reacción alérgica a cualquier producto relacionado de las células infundidas.
   2. Neoplasia maligna actual, con la excepción del carcinoma de células basales y escamosas no invasivo (estadio 0 o estadio 1) con escisión planificada. Los sujetos con una neoplasia maligna previamente tratada con éxito y un seguimiento suficiente para excluir la probabilidad de recurrencia pueden inscribirse a discreción del investigador principal.
   3. Historial o actual de VIH, VHB o VHC (a menos que los sujetos que dieron positivo en la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C estén en remisión con una respuesta virológica sostenida, como lo demuestra un nivel indetectable de ARN del VHC usando un ensayo sensible ≥12 semanas después de completar la terapia contra el VHC).
   4. Proteína C reactiva elevada (>5,0 mg/L) utilizando una prueba de alta sensibilidad.
   5. Fiebre, signos o síntomas de enfermedad activa o infección, o una enfermedad infecciosa diagnosticada.
   6. Vacunas dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de leucaféresis o tratamiento en investigación (ALZN002 o placebo).
   7. Donación de sangre reciente (últimas 8 semanas) o pérdida de sangre (>400 cc).
   8. Diabetes mellitus insulinodependiente

4. Los siguientes medicamentos están excluidos con las excepciones señaladas:

   1. Inicio de inhibidores de la colinesterasa, clorhidrato de memantina u otros medicamentos para el tratamiento de la pérdida cognitiva dentro de los 60 días posteriores a la selección, a menos que la dosis sea estable durante > 60 días antes de la selección y se espere que permanezca estable durante la participación en el estudio
   2. Está prohibida la administración de difenhidramina y/o acetaminofén antes y/o después de la infusión, excepto si, en opinión del investigador caso por caso en respuesta a los eventos adversos de reacción a la infusión del sujeto individual, estos medicamentos son considerado apropiado para el tratamiento inmediato de experiencias adversas y/o profilácticamente antes de las dosis subsiguientes. Además, si el Panel de Expertos del Patrocinador y el Comité de Adjudicación de Seguridad lo adjudican según corresponda, las condiciones de uso de rutina de estos medicamentos pueden implementarse durante el estudio.
   3. Tratamiento con cumarinas/indandionas, inhibidores del factor Xa, heparinas, inhibidores directos de la trombina y aspirina, excepto aspirina en dosis bajas (81 mg) para cardioprotección
   4. Las benzodiazepinas están permitidas como ayuda para dormir solo si se toman en una dosis estable durante al menos 60 días antes de la selección y el sujeto tiene la intención de continuar manteniendo el mismo régimen.
5. Inicio de medicamentos que podrían causar o empeorar el deterioro cognitivo (es decir, medicamentos anticolinérgicos, antidepresivos tricíclicos, medicamentos antipsicóticos y medicamentos anticonvulsivos).
6. Inicio de la exposición sistémica a corticosteroides o cualquier otra inmunoterapia, independientemente de la indicación, dentro de las 3 semanas anteriores o posteriores a la administración del tratamiento en investigación (ALZN002 o placebo), e inmunizaciones dentro de las 4 semanas posteriores al procedimiento de leucaféresis o la administración del tratamiento en investigación.

7. Exclusiones de laboratorio clínico:

   1. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2 veces el límite superior de lo normal (LSN)
   2. Bilirrubina total >1,5 x ULN a menos que el síndrome de Gilbert
   3. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <45 ml/min/1,73 m2 (fórmula CKD-EPI 2022)
   4. HbA1c >6,5 %
   5. Hemoglobina <11,0 para hombres y <9,5 para mujeres, uso de medicamentos/tratamientos relacionados con los glóbulos rojos (eritropoyetina) en los últimos 2 años, antecedentes o enfermedad actual de la médula ósea o síndromes mielodisplásicos.
   6. Hormona estimulante de la tiroides >1,5 x ULN o <0,8 x límite inferior normal (LLN)
8. Hallazgos electrocardiográficos de isquemia o infarto, bloqueos completos de rama, arritmias sintomáticas o ritmo predominantemente no conducido sinusal, QTcF >460 ms en hombres o >480 ms en mujeres
9. Examen de drogas en orina positivo para sustancias controladas, incluido el tetrahidrocannabinol o sustancias controladas para las cuales el sujeto no tiene una receta válida. Los sujetos que toman productos de cannabidiol que no contienen tetrahidrocannabinol (THC) no serán excluidos a menos que la prueba de detección de drogas en la orina sea positiva para THC.
10. Sujetos con antecedentes (dentro de los 2 años posteriores a la selección) de abuso de alcohol que, en opinión del investigador principal, puede afectar el cumplimiento. Incapacidad para abstenerse del consumo de alcohol durante su estancia en el hospital/clínica. Una prueba de alcohol en sangre positiva en la selección también es excluyente.
11. Cualquier otra condición médica, psiquiátrica o social que, en opinión del investigador, pueda alterar desfavorablemente el riesgo-beneficio de la participación del sujeto, interferir con el cumplimiento del protocolo o confundir las evaluaciones de seguridad o eficacia.