Studie i ämnen med mild till måttlig Alzheimers demens

Inklusionskriterier:

Potentiella försökspersoner måste uppfylla följande kriterier för att randomiseras i studien:

1. Ålder ≥60 och ≤85 år utan restriktioner för kön, ras eller etnicitet.
2. Kan och vill ge informerat samtycke och följa studiekrav, inklusive testning av kognitiva och funktionella förmågor.

3. Bekräftelse av AD vid screening baserat antingen på en positiv amyloid-PET erhållen vid screening eller baserat på historisk positiv amyloid-PET som tagits inom 6 månader före screeningbesöket i överensstämmelse med AD. Om historisk amyloid PET-avbildning används för inkludering

   1. Det bör inte ske någon kliniskt signifikant förändring av patientens symtom och kognitiva förmågor inom 6 månader före screening.
   2. Kvaliteten och noggrannheten hos den historiska positiva amyloiden PET måste bekräftas av det centrala avbildningscentret
4. Vill och kan få amyloid-PET tagit vid screening (om ingen historisk adekvat amyloid-PET finns tillgänglig inom 6 månader efter screening) för att bekräfta AD och vid vecka 31 och vecka 143 som ett potentiellt effektmått.
5. Vill och kan få magnetisk resonanstomografi (MRT) tagen vid screening, 1 år (vecka 55) och 2 år (vecka 101) efter den 3:e dosen, och 1 år efter den 10:e dosen (Vecka 143/EOS) som potentiell säkerhetsåtgärder.
6. Hanar (icke-vasektomerade och vasektomiserade) måste gå med på att använda barriärpreventivmedel under studien fram till 30 dagar efter den sista dosen av studiens prövningsbehandling.

7. Kvinnor måste uppfylla något av följande kriterier:

   a. Båda är i fertil ålder och samtycker till att använda en acceptabel preventivmetod. Acceptabla preventivmetoder inkluderar:

   i. Avhållsamhet från heterosexuellt samlag från screeningbesöket till minst 30 dagar efter den sista dosen av studiens prövningsbehandling

   ii. En av följande mycket effektiva preventivmetoder, som används från minst 28 dagar före screeningbesöket till minst 30 dagar efter den sista dosen av studiens prövningsbehandling:

   • Systemiskt preventivmedel (kombinerade p-piller, injicerbara/implantat/insättbara hormonella preventivmedel eller depotplåster)
   • Intrauterin enhet (med eller utan hormoner)
   • Manlig kondom använd med manlig partner vasektomerad minst 6 månader före screeningbesöket

   iii. En av följande preventivmetoder med dubbelbarriär, som används från screeningbesöket till minst 30 dagar efter den sista dosen av studiens prövningsbehandling:

   • Manlig kondom används samtidigt med diafragma plus spermiedödande medel
   • Manlig kondom används samtidigt med cervikal mössa plus spermiedödande medel

   Eller

   b. Är i icke-fertil ålder, definierad som kirurgiskt steril (dvs. har genomgått fullständig hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering), eller befinner sig i ett postmenopausalt tillstånd (dvs. minst 1 år utan mens, som inte kan tillskrivas någon annan orsak, tidigare till visningsbesöket)

8. I händelse av att försökspersonen behöver en studiepartner måste han/hon vara pålitlig och kommer att ge skriftligt informerat samtycke till att delta och vara i tät kontakt med deltagaren. Studiepartnern ska vara förtrogen med ämnets övergripande funktion och beteende, såsom dagliga aktiviteter och kognitiva förmågor.
9. Kunna tala, läsa och skriva (för kognitiva tester).
10. Klinisk diagnos av sannolik eller möjlig AD baserad på National Institute on Aging - Alzheimers Association (NIA-AA) kriterier av en kvalificerad läkare.
11. Klinisk diagnos av minst mild demens enligt CDR Global Score på 0,5 till 2 vid screening och Baseline
12. Mini-Mental State Examination (MMSE) poäng på 14 - 26 och ADAS-cog11 poäng högre än 12 vid screening och Baseline.
13. Vill och kan genomgå leukaferes vid behov.
14. Samtycke att genomgå d HLA-genotypning och PaxGene RNA.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i studien:

1. Tidigare immunterapier och specifikt terapier som kan framkalla T-cells- eller antikroppssvar mot Aβ, oavsett om de är undersökta eller godkända av FDA, för AD eller andra tillstånd.

2. Centrala nervsystemets relaterade uteslutningar:

   1. Delirium, icke-AD demens eller kognitiv funktionsnedsättning, eller andra encefalopatier.
   2. Försökspersoner med allvarlig psykiatrisk störning som schizofreni, bipolär sjukdom eller allvarlig depressiv sjukdom, eller har pågående alkohol- eller drogmissbruk baserat på psykiatrisk konsultation vid screeningbesök.
   3. Neuropsykiatrisk inventering (NPI-Q) totalpoäng ≥14 eller poäng ≥4 i någon NPI-domän (kliniskt signifikanta neuropsykiatriska symtom). Apatipoäng ≥4 acceptabelt.
   4. I riskzonen för självmord enligt utredaren eller försökspersonen svarar "ja" på "Suicidaltankar" punkt 4 eller 5 på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (vid tidpunkten för utvärderingen) vid screeningbesöket eller självmordsförsök under de senaste 2 åren.
   5. Modifierad Hachinski Scale10-poäng >4 eller tecken på stroke under de senaste 5 åren.
   6. Uteslutningar av neuroimaging genom anamnes eller inträdeskriterier: Arteriovenös missbildning, hjärnmassa, suggestiva förändringar av cerebral amyloidangiopati (CAA), aneurysm eller andra förändringar som ökar risken för blödning, multipla cerebrala makroblödningar eller andra cerebrovaskulära komplikationer enligt bedömningen av huvudutredaren. /eller säkerhetsbedömningskommittén som kan ta hänsyn till kognitiva symtom.
   7. MRT-relaterade uteslutningskriterier: >4 lakunära infrakter, vit substans hyperintensitet av grad III (Fazekas-skalan), intrakraniell massa, tecken på hydrocefalus med normalt tryck eller andra anatomiska fynd som kan påverka säkerheten eller orsakerna till kognitiva försämringar, och eventuella kontraindikationer för MRT-skanning, inklusive implanterade metalliska enheter (t.ex. icke MRT-säker pacemaker eller neurostimulator; vissa konstgjorda leder; metallstift; kirurgiska klämmor; eller andra implanterade metalldelar), eller klaustrofobi eller obehag i trånga utrymmen.
   8. Historik med måttlig eller svårare traumatisk hjärnskada under de 2 åren före undertecknandet av samtycket att delta i studien.
   9. Historik med hjärntumör, subduralt hematom eller annan kliniskt signifikant (enligt utredarens bedömning) utrymmesupptagande lesion på MRT.
   10. Historik av anfallsstörning.
   11. Kontraindikationer för PET-skanning eller protokolltestning.

3. Systemrelaterade uteslutningar:

   1. Känd autoimmun sjukdom (korrekt behandlad hypotyreos och stabil reumatoid artrit tillåten), biomarkörer som överstiger 1:80 för antinukleära antikroppar, 20 IE/mL (eller 1:80) för reumatisk faktor, 26 AU/ml för antineutrofila cytoplasmatiska antikroppar; eller historia av allergisk reaktion mot någon relaterad produkt av infunderade celler.
   2. Aktuell malignitet, med undantag för icke-invasiv (stadium 0 eller stadium 1) basal- och skivepitelcancer med planerad excision. Försökspersoner med en tidigare framgångsrikt behandlad malignitet och en tillräcklig uppföljning för att utesluta sannolikheten för återfall kan registreras efter huvudutredarens beslut.
   3. Historik med eller aktuell HIV, HBV eller HCV (såvida inte försökspersoner som testar positivt för hepatit C-antikropp är i remission med ihållande virologisk respons, vilket bevisas av odetekterbar HCV RNA-nivå med en känslig analys ≥12 veckor efter avslutad HCV-behandling).
   4. Förhöjt C-reaktivt protein (>5,0 mg/L) med ett högkänslighetstest.
   5. Feber, tecken eller symtom på aktiv sjukdom eller infektion, eller en diagnostiserad infektionssjukdom.
   6. Immuniseringar inom 4 veckor efter administrering av leukaferes eller prövningsbehandling (ALZN002 eller placebo).
   7. Senaste (senaste 8 veckorna) donation av blod eller förlust av blod (>400 cc).
   8. Insulinberoende diabetes mellitus

4. Följande mediciner är uteslutna med de angivna undantagen:

   1. Initiering av kolinesterashämmare, memantin HCl eller andra läkemedel för behandling av kognitiv förlust inom 60 dagar efter screening, såvida inte dosen är stabil i >60 dagar före screening och förväntas förbli stabil under hela studiedeltagandet
   2. Administrering av difenhydramin och/eller paracetamol är förbjudet före och/eller efter infusion, förutom om, enligt utredarens åsikt från fall till fall som svar på biverkningar av enskilda infusionsreaktioner, dessa läkemedel är bedöms vara lämplig för omedelbar behandling av biverkningar och/eller profylaktiskt före efterföljande doser. Dessutom, om det bedöms av sponsorns expertpanel och säkerhetsbedömningskommitté som lämpligt, kan villkor för rutinmässig användning av dessa läkemedel användas under studien
   3. Behandling med kumariner/indandioner, faktor Xa-hämmare, hepariner, direkta trombinhämmare och aspirin, förutom lågdos (81 mg) aspirin för hjärtskydd
   4. Bensodiazepiner är tillåtna som sömnhjälpmedel endast om de tas i en stabil dos i minst 60 dagar före screening och patienten avser att fortsätta att upprätthålla samma regim
5. Initiering av mediciner som kan orsaka eller förvärra kognitiv funktionsnedsättning (dvs antikolinerga mediciner, tricykliska antidepressiva, antipsykotiska mediciner och antikonvulsiva mediciner).
6. Initiering av systemisk kortikosteroidexponering eller andra immunterapier, oavsett indikation, inom 3 veckor före eller efter administrering av prövningsbehandling (ALZN002 eller placebo), och immuniseringar inom 4 veckor efter administrering av leukaferes eller undersökningsbehandling.

7. Uteslutningar från kliniska laboratorier:

   1. Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) >2 x övre normalgräns (ULN)
   2. Totalt bilirubin >1,5 x ULN om inte Gilberts syndrom
   3. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI 2022 formel)
   4. HbA1c >6,5 %
   5. Hemoglobin <11,0 för män och <9,5 för kvinnor, användning av röda blodkroppsrelaterade mediciner/behandlingar (erytropoietin) inom 2 år, historia av eller aktuell benmärgssjukdom eller myelodysplastiska syndrom.
   6. Sköldkörtelstimulerande hormon >1,5 x ULN eller <0,8 x nedre normalgräns (LLN)
8. Elektrokardiogramfynd av ischemi eller infarkt, kompletta grenblock, symtomatiska arytmier eller övervägande icke-sinus-ledd rytm, QTcF >460 ms män eller >480 ms honor
9. Positiv urinläkemedelsscreening för kontrollerade substanser, inklusive tetrahydrocannabinol eller kontrollerade substanser för vilka försökspersonen inte har ett giltigt recept. Försökspersoner som tar icke-tetrahydrocannabinol (THC) innehållande cannabidiolprodukter kommer inte att uteslutas om inte urinläkemedelsscreeningen är positiv för THC.
10. Ämnen med en historia (inom 2 år efter screening) av alkoholmissbruk som, enligt huvudutredarens åsikt, kan påverka efterlevnaden. Oförmåga att avstå från alkoholkonsumtion under vistelsen på sjukhuset/kliniken. Ett positivt alkoholtest vid screening är också uteslutande.
11. Alla andra medicinska, psykiatriska eller sociala tillstånd som, enligt utredarens åsikt, sannolikt kommer att ofördelaktigt förändra risk-nyttan av försökspersonens deltagande, störa protokollefterlevnaden eller förvirra säkerhets- eller effektbedömningar.