Studie u subjektů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou demencí

Kritéria pro zařazení:

Potenciální subjekty studie musí splňovat následující kritéria, aby mohly být ve studii randomizovány:

1. Věk ≥60 a ≤85 let bez omezení na pohlaví, rasu nebo etnický původ.
2. Schopný a ochotný dát informovaný souhlas a dodržovat studijní požadavky, včetně testování kognitivních a funkčních schopností.

3. Potvrzení AD při screeningu buď na základě pozitivního amyloidního PET získaného při screeningu, nebo na základě historického pozitivního amyloidního PET odebraného během 6 měsíců před screeningovou návštěvou v souladu s AD. Pokud se pro zařazení použije historické amyloidní PET zobrazení

   1. během 6 měsíců před screeningem by neměly být žádné klinicky významné změny v symptomech a kognitivních schopnostech subjektu.
   2. Kvalitu a přesnost historického pozitivního amyloidního PET musí potvrdit centrální zobrazovací centrum
4. Ochota a schopnost nechat si provést amyloidní PET při screeningu (pokud není k dispozici historicky adekvátní amyloidní PET do 6 měsíců od screeningu) k potvrzení AD a ve 31. a 143. týdnu jako potenciální měřítko účinnosti.
5. Ochota a schopnost nechat se provést magnetickou rezonancí (MRI) při screeningu, 1 rok (55. týden) a 2 roky (101. týden) po 3. dávce a 1 rok po 10. dávce (143. týden/EOS) jako potenciální bezpečnostní opatření.
6. Muži (bez vazektomie a vasektomie) musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce během studie do 30 dnů po poslední dávce zkoumané léčby ve studii.

7. Ženy musí splňovat jedno z následujících kritérií:

   A. Buď je v plodném věku a souhlasí s použitím přijatelné antikoncepční metody. Mezi přijatelné antikoncepční metody patří:

   i. Abstinence od heterosexuálního styku od screeningové návštěvy až do alespoň 30 dnů po poslední dávce zkoumané léčby

   ii. Jedna z následujících vysoce účinných metod antikoncepce, která se používá od nejméně 28 dnů před screeningovou návštěvou až po nejméně 30 dnů po poslední dávce zkoumané léčby:

   • Systémová antikoncepce (kombinované antikoncepční pilulky, injekční/implantovatelné/vkládací hormonální antikoncepční přípravky nebo transdermální náplasti)
   • Nitroděložní tělísko (s nebo bez hormonů)
   • Mužský kondom použitý s mužským partnerem vasektomií nejméně 6 měsíců před screeningovou návštěvou

   iii. Jedna z následujících dvoubariérových antikoncepčních metod používaných od screeningové návštěvy až po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce zkoumané léčby:

   • Mužský kondom používaný současně s bránicí a spermicidem
   • Mužský kondom použitý současně s cervikální čepičkou a spermicidem

   Nebo

   b. Je potenciálně neplodný, definovaný jako chirurgicky sterilní (tj. prodělal úplnou hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů), nebo je v postmenopauzálním stavu (tj. alespoň 1 rok bez menstruace, kterou nelze přičíst jiné příčině, před na promítací návštěvu)

8. V případě, že subjekt vyžaduje studijního partnera, musí být spolehlivý a poskytne písemný informovaný souhlas s účastí a být s účastníkem v častém kontaktu. Studijní partner musí být obeznámen s celkovou funkcí a chováním subjektu, jako jsou každodenní činnosti a kognitivní schopnosti.
9. Umět mluvit, číst a psát (pro kognitivní testování).
10. Klinická diagnóza pravděpodobné nebo možné AD na základě kritérií Národního institutu pro stárnutí – Alzheimer's Association (NIA-AA) kvalifikovaným klinikem.
11. Klinická diagnóza alespoň mírné demence podle CDR Global Score 0,5 až 2 při screeningu a výchozím stavu
12. Skóre Mini-Mental State Examination (MMSE) 14 - 26 a skóre ADAS-cog11 větší než 12 při screeningu a základní linii.
13. Ochotný a schopný podstoupit leukaferézu dle potřeby.
14. Souhlas s provedením d HLA genotypizace a PaxGene RNA.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, budou vyloučeny z účasti ve studii:

1. Předchozí imunoterapie a specificky terapie, které mohou vyvolat reakce T buněk nebo protilátek na Ap, ať už zkoumané nebo schválené FDA, pro AD nebo jiné stavy.

2. Výjimky související s centrálním nervovým systémem:

   1. Delirium, non-AD demence nebo kognitivní poruchy nebo jiné encefalopatie.
   2. Subjekty se závažnou psychiatrickou poruchou, jako je schizofrenie, bipolární porucha nebo velká depresivní porucha, nebo trpící současným zneužíváním alkoholu nebo látek na základě psychiatrické konzultace při screeningové návštěvě.
   3. Celkové skóre Neuropsychiatrického inventáře (NPI-Q) ≥14 nebo skóre ≥4 v jakékoli doméně NPI (klinicky významné neuropsychiatrické symptomy). Skóre apatie ≥4 přijatelné.
   4. V riziku sebevraždy podle názoru zkoušejícího nebo subjektu odpoví „ano“ na „sebevražedné myšlenky“ bod 4 nebo 5 na stupnici Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (v době hodnocení) při screeningové návštěvě nebo pokus o sebevraždu v posledních 2 letech.
   5. Modifikované skóre Hachinskiho škály 10 > 4 nebo důkaz mrtvice během posledních 5 let.
   6. Vyloučení neurozobrazení podle anamnézy nebo vstupních kritérií: Arteriovenózní malformace, mozková hmota, sugestivní změny cerebrální amyloidní angiopatie (CAA), aneuryzmata nebo jiné změny, které zvyšují riziko krvácení, mnohočetné cerebrální makrohemoragie nebo jiné cerebrovaskulární komplikace podle názoru hlavního zkoušejícího a /nebo výboru pro posuzování bezpečnosti, který by mohl odpovídat za kognitivní symptomy.
   7. Kritéria vyloučení související s MRI: > 4 lakunární zlomeniny, hyperintenzity bílé hmoty III. stupně (Fazekasova stupnice), intrakraniální masa, známky normálního tlakového hydrocefalu nebo jiné anatomické nálezy, které by mohly ovlivnit bezpečnost nebo příčiny kognitivních poruch, a jakékoli kontraindikace pro skenování MRI, včetně implantovaných kovových zařízení (např. kardiostimulátor nebo neurostimulátor, který není bezpečný pro MRI; některé umělé klouby; kovové čepy; chirurgické svorky; nebo jiné implantované kovové části), nebo klaustrofobie nebo nepohodlí v uzavřených prostorách.
   8. Anamnéza středně těžkého nebo těžšího traumatického poranění mozku během 2 let před podepsáním souhlasu s účastí ve studii.
   9. Nádor mozku, subdurální hematom nebo jiná klinicky významná (podle úsudku zkoušejícího) léze zabírající prostor na MRI v anamnéze.
   10. Záchvatová porucha v anamnéze.
   11. Kontraindikace pro PET skenování nebo jakýkoli protokolový testovací postup.

3. Systémově související vyloučení:

   1. Známé autoimunitní onemocnění (správně léčená hypotyreóza a stabilní revmatoidní artritida povoleny), biomarkery přesahující 1:80 pro antinukleární protilátky, 20 IU/ml (nebo 1:80) pro revmatický faktor, 26 AU/ml pro antineutrofilní cytoplazmatické protilátky; nebo anamnéza alergické reakce na jakýkoli příbuzný produkt buněk infundovaných.
   2. Aktuální malignita, s výjimkou neinvazivního (stadium 0 nebo stadium 1) bazaliomu a spinocelulárního karcinomu s plánovanou excizí. Subjekty s předchozí úspěšně léčenou malignitou a dostatečným sledováním, aby se vyloučila pravděpodobnost recidivy, mohou být zařazeni podle uvážení hlavního zkoušejícího.
   3. HIV, HBV nebo HCV v anamnéze nebo v současnosti (pokud subjekty s pozitivním testem na protilátky proti hepatitidě C nejsou v remisi s trvalou virologickou odpovědí, jak dokazuje nedetekovatelná hladina HCV RNA pomocí citlivého testu ≥12 týdnů po dokončení terapie HCV).
   4. Zvýšený C-reaktivní protein (>5,0 mg/l) pomocí testu s vysokou citlivostí.
   5. Horečka, známky nebo příznaky aktivního onemocnění nebo infekce nebo diagnostikované infekční onemocnění.
   6. Imunizace do 4 týdnů po podání leukaferézy nebo hodnocené léčby (ALZN002 nebo placebo).
   7. Nedávné (za posledních 8 týdnů) darování krve nebo ztráta krve (>400 ccm).
   8. Diabetes mellitus závislý na inzulínu

4. Následující léky jsou vyloučeny s uvedenými výjimkami:

   1. Zahájení podávání inhibitorů cholinesterázy, memantinu HCl nebo jiných léků k léčbě kognitivní ztráty do 60 dnů od screeningu, pokud není dávka stabilní po dobu > 60 dnů před screeningem a neočekává se, že zůstane stabilní po celou dobu účasti ve studii
   2. Podávání difenhydraminu a/nebo acetaminofenu je zakázáno před a/nebo po infuzi, s výjimkou případů, kdy podle názoru zkoušejícího v jednotlivých případech v reakci na nežádoucí příhodu(y) reakce na infuzi u jednotlivého subjektu jsou tyto léky posouzeno jako vhodné pro okamžitou léčbu nežádoucích účinků a/nebo profylakticky před následnými dávkami. Také, pokud je to posouzeno Odborným panelem sponzora a Výborem pro posuzování bezpečnosti, mohou být během studie použity podmínky rutinního užívání těchto léků.
   3. Léčba kumariny/indandiony, inhibitory faktoru Xa, hepariny, přímými inhibitory trombinu a aspirinem, kromě nízkých dávek (81 mg) aspirinu pro kardioprotekci
   4. Benzodiazepiny jsou povoleny jako pomůcka ke spánku, pouze pokud jsou užívány ve stabilní dávce po dobu alespoň 60 dnů před screeningem a subjekt má v úmyslu pokračovat ve stejném režimu
5. Zahájení užívání léků, které by mohly způsobit nebo zhoršit kognitivní poruchy (tj. anticholinergní léky, tricyklická antidepresiva, antipsychotické léky a antikonvulziva).
6. Zahájení systémové expozice kortikosteroidům nebo jakékoli jiné imunoterapie, bez ohledu na indikaci, během 3 týdnů před nebo po podání hodnocené léčby (ALZN002 nebo placebo) a imunizace do 4 týdnů od postupu leukaferézy nebo podání hodnocené léčby.

7. Vyloučení z klinické laboratoře:

   1. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) >2 x horní hranice normy (ULN)
   2. Celkový bilirubin > 1,5 x ULN s výjimkou Gilbertova syndromu
   3. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2 (vzorec CKD-EPI 2022)
   4. HbA1c >6,5 %
   5. Hemoglobin <11,0 u mužů a <9,5 u žen, užívání léků/léčby souvisejících s červenými krvinkami (erytropoetin) během 2 let, anamnéza nebo současné onemocnění kostní dřeně nebo myelodysplastické syndromy.
   6. Hormon stimulující štítnou žlázu >1,5 x ULN nebo <0,8 x dolní hranice normálu (LLN)
8. Nálezy ischemie nebo infarktu na elektrokardiogramu, kompletní blokády raménka, symptomatické arytmie nebo převážně nesinusově vedený rytmus, QTcF > 460 msec muži nebo > 480 ms ženy
9. Pozitivní screening léků v moči na kontrolované látky, včetně tetrahydrokanabinolu nebo kontrolovaných látek, na které subjekt nemá platný předpis. Subjekty užívající kanabidiolové produkty, které neobsahují tetrahydrokanabinol (THC), nebudou vyloučeny, pokud nebude test moči pozitivní na THC.
10. Subjekty s anamnézou (do 2 let od screeningu) zneužívání alkoholu, které podle názoru hlavního zkoušejícího může ovlivnit compliance. Neschopnost zdržet se konzumace alkoholu během pobytu v nemocnici/na klinice. Vylučující je i pozitivní krevní test na alkohol při screeningu.
11. Jakýkoli jiný zdravotní, psychiatrický nebo sociální stav, který podle názoru zkoušejícího pravděpodobně nepříznivě změní poměr rizika a přínosu účasti subjektu, bude narušovat dodržování protokolu nebo zmást hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti.