Studio in soggetti con demenza di Alzheimer da lieve a moderata

Criterio di inclusione:

I potenziali soggetti dello studio devono soddisfare i seguenti criteri per essere randomizzati nello studio:

1. Età ≥60 e ≤85 anni senza restrizioni di genere, razza o etnia.
2. In grado e disposto a fornire il consenso informato e ad aderire ai requisiti dello studio, inclusi i test per le abilità cognitive e funzionali.

3. Conferma di AD allo Screening basata su una PET positiva per l'amiloide ottenuta allo Screening o sulla base di una PET storicamente positiva per l'amiloide prelevata entro 6 mesi prima della visita di screening coerente con AD. Se per l'inclusione viene utilizzata l'imaging PET storico dell'amiloide

   1. non dovrebbero esserci cambiamenti clinicamente significativi nei sintomi e nelle capacità cognitive del soggetto nei 6 mesi precedenti lo Screening.
   2. La qualità e l'accuratezza della PET storicamente positiva per l'amiloide devono essere confermate dal centro di imaging centrale
4. - Disponibilità e capacità di sottoporsi a PET amiloide allo screening (se non è disponibile una PET amiloide adeguata entro 6 mesi dallo screening) per confermare l'AD e alla settimana 31 e alla settimana 143 come potenziale misura di efficacia.
5. Disponibile e in grado di sottoporsi a risonanza magnetica (MRI) durante lo screening, a 1 anno (settimana 55) e 2 anni (settimana 101) dopo la 3a dose e a 1 anno dopo la 10a dose (settimana 143/EOS) come potenziale misure di sicurezza.
6. I maschi (non vasectomizzati e vasectomizzati) devono accettare di utilizzare la contraccezione di barriera durante lo studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale dello studio.

7. Le femmine devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

   UN. O è in età fertile e accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile. I metodi contraccettivi accettabili includono:

   io. Astinenza da rapporti eterosessuali dalla visita di screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale dello studio

   ii. Uno dei seguenti metodi contraccettivi altamente efficaci, utilizzato da almeno 28 giorni prima della visita di screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale dello studio:

   • Contraccettivo sistemico (pillola anticoncezionale combinata, prodotti contraccettivi ormonali iniettabili/impiantabili/inseribili o cerotti transdermici)
   • Dispositivo intrauterino (con o senza ormoni)
   • Preservativo maschile utilizzato con partner maschile vasectomizzato almeno 6 mesi prima della visita di Screening

   iii. Uno dei seguenti metodi contraccettivi a doppia barriera, utilizzato dalla visita di screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale dello studio:

   • Preservativo maschile usato contemporaneamente a diaframma più spermicida
   • Preservativo maschile utilizzato contemporaneamente al cappuccio cervicale più spermicida

   O

   B. È potenzialmente non fertile, definita come chirurgicamente sterile (ossia, è stata sottoposta a isterectomia completa, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube), o è in uno stato postmenopausale (ossia, almeno 1 anno senza mestruazioni, non attribuibile ad altra causa, precedente alla visita di Screening)

8. Nel caso in cui il soggetto richieda un partner di studio, lui / lei deve essere affidabile e fornirà il consenso informato scritto per partecipare ed essere in frequente contatto con il partecipante. Il partner dello studio deve avere familiarità con la funzione e il comportamento complessivi del soggetto, come le attività quotidiane e le capacità cognitive.
9. In grado di parlare, leggere e scrivere (per test cognitivi).
10. Diagnosi clinica di AD probabile o possibile basata sui criteri del National Institute on Aging - Alzheimer's Association (NIA-AA) da parte di un medico qualificato.
11. Diagnosi clinica di demenza almeno lieve secondo il CDR Global Score da 0,5 a 2 allo screening e al basale
12. Punteggio del Mini-Mental State Examination (MMSE) compreso tra 14 e 26 e punteggio ADAS-cog11 superiore a 12 allo screening e al basale.
13. Disposto e in grado di sottoporsi a leucaferesi secondo necessità.
14. Consenso a sottoporsi a d HLA geno-tipizzazione e PaxGene RNA.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

1. Immunoterapie precedenti e terapie specifiche che possono suscitare risposte di cellule T o anticorpi all'Aβ, siano esse sperimentali o approvate dalla FDA, per l'AD o altre condizioni.

2. Esclusioni relative al sistema nervoso centrale:

   1. Delirio, demenza non AD o deterioramento cognitivo o altre encefalopatie.
   2. Soggetti con disturbo psichiatrico maggiore come schizofrenia, disturbo bipolare o disturbo depressivo maggiore, o hanno un abuso di alcol o sostanze in corso basato sulla consultazione psichiatrica alla visita di screening.
   3. Punteggio totale dell'inventario neuropsichiatrico (NPI-Q) ≥14 o punteggio ≥4 in qualsiasi dominio NPI (sintomi neuropsichiatrici clinicamente significativi). Punteggio di apatia ≥4 accettabile.
   4. A rischio di suicidio secondo l'opinione dello sperimentatore o il soggetto risponde "sì" a "Ideazione suicidaria" Item 4 o 5 sulla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (al momento della valutazione) alla visita di screening o tentato suicidio negli ultimi 2 anni.
   5. Punteggio della scala 10 di Hachinski modificato >4 o evidenza di ictus negli ultimi 5 anni.
   6. Esclusioni di neuroimaging in base all'anamnesi o ai criteri di ammissione: malformazione arterovenosa, massa cerebrale, alterazioni suggestive di angiopatia amiloide cerebrale (CAA), aneurismi o altri cambiamenti che aumentano il rischio di emorragia, macroemorragie cerebrali multiple o altre complicanze cerebrovascolari come ritenuto dal ricercatore principale e /o il Safety Adjudication Committee che potrebbe spiegare i sintomi cognitivi.
   7. Criteri di esclusione correlati alla risonanza magnetica: >4 infratto lacunare, iperintensità della sostanza bianca di grado III (scala di Fazekas), massa intracranica, evidenza di idrocefalo pressorio normale o altri reperti anatomici che potrebbero influire sulla sicurezza o sulle cause di disturbi cognitivi e qualsiasi controindicazione per la risonanza magnetica, inclusi dispositivi metallici impiantati (p. es., pacemaker cardiaco o neurostimolatore non sicuri per la risonanza magnetica; alcune articolazioni artificiali; perni metallici; clip chirurgiche; o altre parti metalliche impiantate), o claustrofobia o disagio in spazi ristretti.
   8. Storia di lesione cerebrale traumatica moderata o più grave nei 2 anni precedenti la firma del consenso a partecipare allo studio.
   9. Storia di tumore cerebrale, ematoma subdurale o altra lesione occupante spazio clinicamente significativa (a giudizio dello sperimentatore) alla risonanza magnetica.
   10. Storia del disturbo convulsivo.
   11. Controindicazioni per la scansione PET o qualsiasi procedura di test del protocollo.

3. Esclusioni relative al sistema:

   1. Malattia autoimmune nota (sono consentiti ipotiroidismo adeguatamente trattato e artrite reumatoide stabile), biomarcatori superiori a 1:80 per gli anticorpi antinucleari, 20 UI/mL (o 1:80) per il fattore reumatico, 26 AU/mL per gli anticorpi citoplasmatici antineutrofili; o storia di reazione allergica a qualsiasi prodotto correlato di cellule infuse.
   2. Tumore maligno in atto, ad eccezione del carcinoma a cellule basali e squamose non invasivo (stadio 0 o stadio 1) con escissione pianificata. I soggetti con un precedente tumore maligno trattato con successo e un follow-up sufficiente per escludere la probabilità di recidiva possono essere arruolati a discrezione del Principal Investigator.
   3. Storia o attuale di HIV, HBV o HCV (a meno che i soggetti che risultano positivi per l'anticorpo dell'epatite C siano in remissione con risposta virologica sostenuta, come evidenziato da un livello di HCV RNA non rilevabile utilizzando un test sensibile ≥12 settimane dopo il completamento della terapia per l'HCV).
   4. Proteina C-reattiva elevata (>5,0 mg/L) utilizzando un test ad alta sensibilità.
   5. Febbre, segni o sintomi di malattia attiva o infezione o malattia infettiva diagnosticata.
   6. Immunizzazioni entro 4 settimane dalla leucaferesi o dalla somministrazione del trattamento sperimentale (ALZN002 o placebo).
   7. Donazione di sangue recente (ultime 8 settimane) o perdita di sangue (>400 cc).
   8. Diabete mellito insulino-dipendente

4. I seguenti farmaci sono esclusi con le eccezioni indicate:

   1. Inizio di inibitori della colinesterasi, memantina cloridrato o altri farmaci per il trattamento della perdita cognitiva entro 60 giorni dallo screening, a meno che la dose non sia stabile per> 60 giorni prima dello screening e si prevede che rimanga stabile per tutta la partecipazione allo studio
   2. La somministrazione di difenidramina e/o paracetamolo è vietata prima e/o dopo l'infusione a meno che, a giudizio dello sperimentatore caso per caso in risposta a eventi avversi di reazione all'infusione del singolo soggetto, questi farmaci siano giudicato appropriato per il trattamento immediato di eventi avversi e/o come profilassi prima delle dosi successive. Inoltre, se giudicato dal gruppo di esperti dello sponsor e dal comitato di valutazione della sicurezza, a seconda dei casi, le condizioni per l'uso di routine di questi farmaci possono essere implementate durante lo studio
   3. Trattamento con cumarine/indandioni, inibitori del fattore Xa, eparine, inibitori diretti della trombina e aspirina, eccetto l'aspirina a basso dosaggio (81 mg) per la cardioprotezione
   4. Le benzodiazepine sono consentite come coadiuvante del sonno solo se assunte a una dose stabile per almeno 60 giorni prima dello screening e il soggetto intende continuare a mantenere lo stesso regime
5. Inizio di farmaci che potrebbero causare o peggiorare il deterioramento cognitivo (cioè farmaci anticolinergici, antidepressivi triciclici, farmaci antipsicotici e farmaci anticonvulsivanti).
6. Inizio dell'esposizione sistemica a corticosteroidi o qualsiasi altra immunoterapia, indipendentemente dall'indicazione, entro 3 settimane prima o dopo la somministrazione del trattamento sperimentale (ALZN002 o placebo) e vaccinazioni entro 4 settimane dalla procedura di leucaferesi o dalla somministrazione del trattamento sperimentale.

7. Esclusioni di laboratori clinici:

   1. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
   2. Bilirubina totale >1,5 x ULN a meno che la sindrome di Gilbert
   3. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <45 mL/min/1,73 m2 (formula CKD-EPI 2022)
   4. HbA1c >6,5%
   5. Emoglobina <11,0 per i maschi e <9,5 per le femmine, uso di farmaci/trattamenti relativi ai globuli rossi (eritropoietina) entro 2 anni, storia o malattia del midollo osseo in corso o sindromi mielodisplastiche.
   6. Ormone stimolante la tiroide >1,5 x ULN o <0,8 x limite inferiore della norma (LLN)
8. Reperti elettrocardiografici di ischemia o infarto, blocchi di branca completi, aritmie sintomatiche o ritmo prevalentemente non di conduzione sinusale, QTcF >460 msec maschi o >480 msec femmine
9. Screening antidroga nelle urine positivo per sostanze controllate, incluso il tetraidrocannabinolo o sostanze controllate per le quali il soggetto non ha una prescrizione valida. I soggetti che assumono prodotti contenenti cannabidiolo non tetraidrocannabinolo (THC) non saranno esclusi a meno che lo screening antidroga nelle urine sia positivo per THC.
10. - Soggetti con una storia (entro 2 anni dallo screening) di abuso di alcol che, a parere del Principal Investigator, potrebbe influire sulla compliance. Incapacità di astenersi dal consumo di alcol durante la permanenza in ospedale/clinica. Anche un test alcolemico positivo allo screening è da escludere.
11. Qualsiasi altra condizione medica, psichiatrica o sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa alterare sfavorevolmente il rischio-beneficio della partecipazione del soggetto, interferire con la conformità al protocollo o confondere le valutazioni di sicurezza o efficacia.