Zanubrutinibi ja Lisocabtagene Maraleucel Richterin oireyhtymän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• RS:n diagnoosi - diffuusin suuren B-solulymfooman (DLBCL) esiintyminen potilailla, joilla on edeltänyt tai samanaikainen CLL

• Sinulla on oltava uusiutunut/refraktorinen sairaus, joka on määritelty jollakin seuraavista:

  • Osallistujilla on oltava >= 1 aikaisempi systeeminen terapeuttinen hoito-ohjelma, joka on annettu >= 1 syklin ajan joko CLL:n tai RS:n vuoksi, ja heillä on joko dokumentoitu sairauden eteneminen viimeisimpään hoito-ohjelmaan tai refraktorinen sairaus. TAI
  • Kehittyi RS CLL-hoidon aikana
• Ikä >= 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2
• Kokonaisbilirubiini = < 2,0 kertaa normaalin laitoksen yläraja (ellei dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja

• Kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min

  • 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma tai muokattu Cockcroft-Gault -yhtälö
• Absoluuttinen lymfosyyttien määrä > 100/uL seulonnassa
• Vasemman kammion ejektiofraktio >= 40 % moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukuvauksella (ECHO)
• Riittävä luuydin kasvutekijän tuesta tai infuusiotuesta riippumatta seulonnassa, ellei todisteita osoita, että sytopenia(t) johtuu CLL:n/pienen lymfosyyttisen lymfooman (SLL) aiheuttamasta luuytimen osallisuudesta. Jos sytopeniat johtuvat luuydinsairaudesta, minkä tahansa asteen anemia tai trombosytopenia on sallittu, absoluuttisen neutrofiilimäärän (ANC) on oltava >= 500
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/mm^3 (riippumatta kasvutekijätuesta tai infuusiotuesta seulonnassa, ellei todisteita osoita, että sytopenia(t) johtuu CLL/SLL:n aiheuttamasta luuytimen osallisuudesta). Jos sytopeniat johtuvat luuydinsairaudesta, minkä tahansa asteen anemia tai trombosytopenia on sallittu, ANC:n on oltava >= 500
• Verihiutaleet >= 30 000/mm^3 (riippumatta kasvutekijätuesta tai infuusiotuesta seulonnassa, ellei todisteita osoita, että sytopenia(t) johtuu CLL/SLL:n aiheuttamasta luuytimen osallistumisesta). Jos sytopeniat johtuvat luuytimen sairaudesta, kaikenasteinen anemia tai trombosytopenia on sallittu
• Hemoglobiini >= 7 g/dl (riippumatta kasvutekijätuesta tai infuusiotuesta seulonnassa, ellei todisteita osoita, että sytopenia(t) johtuu CLL/SLL:n aiheuttamasta luuytimen osallisuudesta). Jos sytopeniat johtuvat luuytimen sairaudesta, kaikenasteinen anemia tai trombosytopenia on sallittu
• Radiografisesti mitattava lymfadenopatia (tai mitattavissa oleva solmukkeen ulkopuolinen sairaus) Luganon kriteerien mukaan
• On täytettävä kaikki CAR T-soluhoidon saamiseen liittyvät laitosstandardit
• Vakuutusturva vaaditaan liso-celille
• Tutkittavilla (tai laillisilla huoltajilla) on oltava kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

• Yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon

  • Suun kautta, intravaginaalisesti tai transdermaalisesti
  • Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon

  • Suun kautta, injektoitava, implantoitava

    • On huomattava, että esteehkäisyä (mukaan lukien miesten ja naisten kondomit spermisidillä tai ilman) ei pidetä erittäin tehokkaana ehkäisymenetelmänä, ja jos tätä menetelmää käytetään, sitä on käytettävä yhdessä jonkin muun hyväksyttävän menetelmän kanssa, joka on lueteltu yllä. Jos potilas käyttää hormonaalisia ehkäisyvälineitä, kuten ehkäisypillereitä tai -laitteita, on myös käytettävä estemenetelmää (esim. kondomia)

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, aloitettuna ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, hoidon aikana ja vähintään 90 päivää CAR-T-soluinfuusion jälkeen.

  • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (< 12 kuukautta jatkuvaa kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ). Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet

• Miehet: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumus pidättymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty:

  • Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia sekä lisäehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan anti-CD19 CAR-hoidon jälkeen. T-soluinfuusio. Miesten tulee välttää lapsen hankkimista ja pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.
  • Raskaana olevien naispuolisten kumppanien miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta ihmisen anti-CD19 CAR-T -soluinfuusion jälkeen mahdollisen alkion tai sikiön altistumisen välttämiseksi. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito, mukaan lukien jokin seuraavista: aiempi CD19-suunnattu hoito, hoito alemtutsumabilla 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, aikaisempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (SCT) tai luovuttajan lymfosyyttiinfuusio (DLI) 2 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Aiempi allogeeninen kantasolusiirto, jossa on aktiivinen siirrännäis-isäntätauti (GVHD) tai joka vaatii immunosuppressiivisia lääkkeitä GVHD:n hoitoon, tai olet käyttänyt kalsineuriinin estäjiä 4 viikon sisällä ennen suostumusta
• Riittämätön toipuminen aikaisempaan hoitoon liittyvistä haittatapahtumista asteeseen = < 1 (lukuun ottamatta asteen 2 hiustenlähtöä, neuropatiaa ja verenpainetautia)
• ei pysty nielemään suun kautta otettavaa lääkettä tai hänellä on merkittävä maha-suolikanavan sairaus, joka rajoittaisi suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä
• Aktiivinen verenvuoto tai verenvuotodiateesi (esim. hemofilia tai von Willebrandin tauti)
• Hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia (AIHA) tai idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (ITP)
• Endoskopialla diagnosoitu maha-suolikanavan haavauma 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa
• Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten symptomaattiset rytmihäiriöt, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta, tai mikä tahansa luokan 3 tai 4 sydänsairaus New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan. Huomautus: Koehenkilöt, joilla on hallittua eteisvärinä, voivat ilmoittautua tutkimukseen
• Vaatii tai saa antikoagulaatiota varfariinilla tai vastaavilla K-vitamiiniantagonisteilla
• Protrombiiniaika (PT)/kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) (lupus-antikoagulantin puuttuessa) > 2 x normaalin yläraja (ULN)
• Hoito kohtalaisella tai vahvalla CYP3A:n estäjillä tai indusoijalla 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä zanubrutinibi-annosta
• Potilailla ei välttämättä ole aktiivista rinnakkaista sairautta tai samanaikaista maligniteettia, jonka odotetaan rajoittavan eloonjäämisen alle 5 vuoteen
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) seropositiivisuus
• Koehenkilöt, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta meneillään oleva tai aktiivinen infektio, epästabiili angina pectoris, keuhkojen poikkeavuudet tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat tai imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska CAR-T-soluhoito voi liittyä mahdollisiin teratogeenisiin tai abortoiviin vaikutuksiin. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin CAR-T-solujen hoidosta, imetys on lopetettava. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Todisteet myelodysplasiasta tai sytogeneettisestä poikkeavuudesta, jotka viittaavat myelodysplasiaan missä tahansa luuydinbiopsiassa ennen hoidon aloittamista
• Serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota. Potilailla, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -ydinvasta-aineelle, hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti C -vasta-aineelle, on oltava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) seulonnassa. PCR-positiiviset potilaat suljetaan pois
• Aiempi autoimmuunisairaus (esim. nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus) ja immuunivastetta heikentävä lääkitys 6 kuukauden sisällä
• Kortikosteroidien krooninen käyttö >= 20 mg prednisonia vastaava PO päivittäin
• Elävät rokotteet, jotka on annettu 28 päivää ennen lymfaattia heikentävää kemoterapiaa