Zanubrutinib et Lisocabtagene Maraleucel pour le traitement du syndrome de Richter

Critère d'intégration:

• Diagnostic de RS - apparition d'un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) chez les patients atteints de LLC antérieure ou concomitante

• Doit avoir une maladie récidivante/réfractaire telle que définie par l'un des éléments suivants :

  • Les participants doivent avoir subi >= 1 traitement thérapeutique systémique antérieur administré pendant >= 1 cycle pour LLC ou RS, et avoir soit une progression documentée de la maladie jusqu'au régime de traitement le plus récent, soit une maladie réfractaire. OU
  • Développé RS tout en recevant un traitement pour la LLC
• Âge >= 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubine totale =< 2,0 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale (sauf si le syndrome de Gilbert est documenté)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamo-pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale

• Clairance de la créatinine >= 30 mL/min

  • Utilisation de la clairance de la créatinine sur 24 heures ou de l'équation Cockcroft-Gault modifiée
• Nombre absolu de lymphocytes > 100/uL au moment du dépistage
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 40 % par acquisition multigate (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)
• Moelle osseuse adéquate indépendamment du soutien du facteur de croissance ou du soutien de la perfusion lors du dépistage, à moins que des preuves ne montrent que la ou les cytopénies sont dues à une atteinte de la moelle par la LLC/un petit lymphome lymphocytaire (SLL). Si les cytopénies sont dues à une maladie de la moelle osseuse, tout degré d'anémie ou de thrombocytopénie est autorisé, le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être >= 500
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm^3 (indépendamment du soutien du facteur de croissance ou du soutien de la perfusion lors du dépistage, sauf si des preuves montrent que la cytopénie est due à une atteinte de la moelle par la LLC/SLL). Si les cytopénies sont dues à une maladie de la moelle osseuse, tous les degrés d'anémie ou de thrombocytopénie sont autorisés, l'ANC doit être >= 500
• Plaquettes > 30 000/mm^3 (indépendamment du soutien du facteur de croissance ou du soutien de la perfusion lors du dépistage, à moins que des preuves ne montrent que la ou les cytopénies sont dues à une atteinte de la moelle par la LLC/SLL). Si les cytopénies sont dues à une maladie de la moelle osseuse, tout degré d'anémie ou de thrombocytopénie est autorisé
• Hémoglobine > 7 g/dL (indépendamment du soutien du facteur de croissance ou du soutien de la perfusion lors du dépistage, sauf si des preuves montrent que la ou les cytopénies sont dues à une atteinte de la moelle par la LLC/SLL). Si les cytopénies sont dues à une maladie de la moelle osseuse, tout degré d'anémie ou de thrombocytopénie est autorisé
• Lymphadénopathie mesurable par radiographie (ou maladie extra-ganglionnaire mesurable) selon les critères de Lugano
• Doit répondre à toutes les normes institutionnelles pour recevoir une thérapie CAR T-cell
• Couverture d'assurance requise pour le liso-cel
• Les sujets (ou tuteurs légaux) doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation

  • Orale, intravaginale ou transdermique
  • Contraception hormonale progestative seule associée à l'inhibition de l'ovulation

  • Orale, injectable, implantable

    • Il convient de noter que la contraception barrière (y compris les préservatifs masculins et féminins avec ou sans spermicide) n'est pas considérée comme une méthode de contraception hautement efficace et, si elle est utilisée, cette méthode doit être utilisée en combinaison avec une autre méthode acceptable répertoriée ci-dessus. Si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux tels que des pilules contraceptives ou des dispositifs, une méthode de contraception barrière (par exemple, des préservatifs) doit également être utilisée

• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive avec un taux d'échec < 1 % par an, initiée avant la première dose du médicament à l'étude, pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la perfusion de cellules CAR-T.

  • Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (< 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ). Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre

• Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

  • Avec des partenaires féminines en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la CAR- anti-CD19. Perfusion de lymphocytes T. Les hommes doivent éviter de concevoir un enfant et s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
  • Avec des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la perfusion de cellules CAR-T anti-CD19 humaines pour éviter une éventuelle exposition embryonnaire ou fœtale. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables

Critère d'exclusion:

• Antécédents de traitement comprenant l'un des éléments suivants : traitement antérieur dirigé contre le CD19, traitement par alemtuzumab dans les 6 mois précédant l'inscription, greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (SCT) ou perfusion de lymphocytes de donneur (DLI) dans les 2 mois précédant l'inscription
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches avec maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active, ou nécessitant des médicaments immunosuppresseurs pour le traitement de la GVHD, ou ayant pris des inhibiteurs de la calcineurine dans les 4 semaines précédant le consentement
• Récupération inadéquate des événements indésirables liés à un traitement antérieur jusqu'au grade =< 1 (à l'exclusion de l'alopécie de grade 2, de la neuropathie et de l'hypertension)
• Est incapable d'avaler des médicaments oraux ou souffre d'une maladie gastro-intestinale importante qui limiterait l'absorption des médicaments oraux
• Saignement actif ou antécédents de diathèse hémorragique (p. ex., hémophilie ou maladie de von Willebrand)
• Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) non contrôlée ou purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI)
• Présence d'un ulcère gastro-intestinal diagnostiqué par endoscopie dans les 3 mois précédant le dépistage
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que les arythmies symptomatiques, l'insuffisance cardiaque congestive ou l'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Remarque : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée peuvent s'inscrire à l'étude
• Nécessite ou reçoit une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) (en l'absence d'anticoagulant lupique) > 2 x la limite supérieure de la normale (LSN)
• Traitement par un inhibiteur ou inducteur modéré ou puissant du CYP3A dans les 7 jours précédant la première dose de zanubrutinib
• Les patients peuvent ne pas avoir de maladie intercurrente active ou de malignité concomitante susceptible de limiter la survie à < 5 ans
• Séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Sujets atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une angine de poitrine instable, des anomalies pulmonaires ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car la thérapie cellulaire CAR-T peut être associée à un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par des cellules CAR-T, l'allaitement doit être interrompu. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Preuve de myélodysplasie ou d'anomalie cytogénétique indiquant une myélodysplasie sur toute biopsie de la moelle osseuse avant le début du traitement
• Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C. Les patients qui sont positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative lors du dépistage. Les patients positifs à la PCR seront exclus
• Antécédents de maladie auto-immune (c.-à-d. polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé) nécessitant un traitement immunosuppresseur dans les 6 mois
• Utilisation chronique de corticoïdes >= 20 mg équivalent prednisone PO par jour
• Vaccins vivants administrés dans les 28 jours précédant la chimiothérapie lymphodéplétive