Zanubrutinib e Lisocabtagene Maraleucel para o Tratamento da Síndrome de Richter

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de RS - ocorrência de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) em pacientes com LLC antecedente ou concomitante

• Deve ter doença recidivante/refratária, conforme definido por um dos seguintes:

  • Os participantes devem ter sido submetidos a >= 1 regime terapêutico sistêmico anterior administrado por >= 1 ciclo para LLC ou RS e tiveram progressão documentada da doença para o regime de tratamento mais recente ou doença refratária. OU
  • Desenvolveu RS enquanto recebia tratamento para LLC
• Idade >= 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Bilirrubina total = < 2,0 vezes o limite superior normal institucional (a menos que haja síndrome de Gilbert documentada)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal

• Depuração de creatinina >= 30 mL/min

  • Usando a depuração de creatinina de 24 horas ou a equação modificada de Cockcroft-Gault
• Contagem absoluta de linfócitos > 100/uL na triagem
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 40% por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
• Medula óssea adequada independente do suporte de fator de crescimento ou suporte de infusão na triagem, a menos que evidências mostrem que a(s) citopenia(s) é(são) devida(s) ao envolvimento da medula por LLC/linfoma linfocítico pequeno (SLL). Se as citopenias forem causadas por doença na medula óssea, qualquer grau de anemia ou trombocitopenia é permitido, a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) deve ser >= 500
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1000/mm^3 (independente do suporte de fator de crescimento ou suporte de infusão na triagem, a menos que a evidência mostre que a citopenia [s] é devido ao envolvimento da medula por CLL/SLL). Se as citopenias forem causadas por doença na medula óssea, qualquer grau de anemia ou trombocitopenia é permitido, a CAN deve ser >= 500
• Plaquetas >= 30.000/mm^3 (independente de suporte de fator de crescimento ou suporte de infusão na triagem, a menos que evidências mostrem que a citopenia [s] é devida ao envolvimento da medula por CLL/SLL). Se as citopenias forem causadas por doença na medula óssea, qualquer grau de anemia ou trombocitopenia é permitido
• Hemoglobina >= 7 g/dL (independente de suporte de fator de crescimento ou suporte de infusão na triagem, a menos que evidências mostrem que a citopenia [s] é devida ao envolvimento da medula por CLL/SLL). Se as citopenias forem causadas por doença na medula óssea, qualquer grau de anemia ou trombocitopenia é permitido
• Linfadenopatia mensurável radiograficamente (ou doença extra-nodal mensurável) de acordo com os critérios de Lugano
• Deve atender a todos os padrões institucionais para receber terapia com células CAR T
• Cobertura de seguro necessária para liso-cel
• Os sujeitos (ou responsáveis ​​legais) devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

• Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação

  • Via oral, intravaginal ou transdérmica
  • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação

  • Oral, injetável, implantável

    • É importante observar que a contracepção de barreira (incluindo preservativos masculinos e femininos com ou sem espermicida) não é considerada um método altamente eficaz de contracepção e, se usado, esse método deve ser usado em combinação com outro método aceitável listado acima. Se o paciente estiver usando contraceptivos hormonais, como pílulas ou dispositivos anticoncepcionais, um método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativos) também deve ser usado

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo com uma taxa de falha < 1% ao ano, iniciado antes da primeira dose do medicamento do estudo, durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a infusão de células CAR-T.

  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (< 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ). Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre

• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

  • Com parceiras com potencial para engravidar, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após o anti-CD19 CAR- Infusão de células T. Os homens devem evitar ser pais de uma criança e abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
  • Com parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a infusão de células CAR-T anti-CD19 humanas para evitar possível exposição embrionária ou fetal. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis

Critério de exclusão:

• Uma história de tratamento incluindo qualquer um dos seguintes: terapia dirigida a CD19 anterior, tratamento com alemtuzumab dentro de 6 meses antes da inscrição, transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (SCT) ou infusão de linfócitos de doadores (DLI) anteriores 2 meses antes da inscrição
• Transplante alogênico de células-tronco anterior com doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa, ou que necessite de drogas imunossupressoras para o tratamento da GVHD, ou tenha tomado inibidores de calcineurina dentro de 4 semanas antes do consentimento
• Recuperação inadequada de eventos adversos relacionados à terapia anterior para grau = < 1 (excluindo alopecia de grau 2, neuropatia e hipertensão)
• É incapaz de engolir medicação oral ou tem doença gastrointestinal significativa que limitaria a absorção da medicação oral
• Sangramento ativo ou história de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia ou doença de von Willebrand)
• Anemia hemolítica autoimune descontrolada (AIHA) ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)
• Presença de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia até 3 meses antes da triagem
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association. Nota: Indivíduos com fibrilação atrial controlada podem se inscrever no estudo
• Requer ou recebe anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) (na ausência de anticoagulante lúpico) > 2 x limite superior normal (LSN)
• Tratamento com um inibidor ou indutor moderado ou forte do CYP3A dentro de 7 dias antes da primeira dose de zanubrutinibe
• Os pacientes podem não ter uma doença intercorrente ativa ou malignidade concomitante que se espera que limite a sobrevida a < 5 anos
• Soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Indivíduos com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou contínua, angina de peito instável, anormalidades pulmonares ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque a terapia com células CAR-T pode estar associada ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com células CAR-T, a amamentação deve ser descontinuada. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Evidência de mielodisplasia ou anormalidade citogenética indicativa de mielodisplasia em qualquer biópsia de medula óssea antes do início da terapia
• Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C. Os pacientes que são positivos para anticorpo central da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa na triagem. Pacientes positivos para PCR serão excluídos
• Histórico de doença autoimune (ou seja, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico) com necessidade de medicação imunossupressora em 6 meses
• Uso crônico de corticosteroides >= equivalente a 20mg de prednisona VO diariamente
• Vacinas vivas administradas 28 dias antes da quimioterapia linfodepletora