Zanubrutinib i Lisocabtagene Maraleucel w leczeniu zespołu Richtera

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie RS - występowanie rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL) u pacjentów z wcześniejszą lub współistniejącą PBL

• Musi mieć nawrotową / oporną na leczenie chorobę zdefiniowaną przez jedno z poniższych kryteriów:

  • Uczestnicy musieli przejść >= 1 wcześniej systemowy schemat terapeutyczny podawany przez >= 1 cykl z powodu PBL lub RS i mieć udokumentowaną progresję choroby do ostatniego schematu leczenia lub chorobę oporną na leczenie. LUB
  • Rozwinął RS podczas leczenia PBL
• Wiek >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubina całkowita =< 2,0-krotność ustalonej w placówce górnej granicy normy (chyba że udokumentowano zespół Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) =< 2,5 x górna granica normy
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce

• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min

  • Przy użyciu 24-godzinnego klirensu kreatyniny lub zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta
• Bezwzględna liczba limfocytów > 100/ul podczas badania przesiewowego
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= 40% na podstawie akwizycji wielobramkowej (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
• Odpowiedni szpik kostny niezależnie od wspomagania czynnika wzrostu lub wspomagania infuzją podczas badania przesiewowego, chyba że dowody wskazują, że cytopenia jest spowodowana zajęciem szpiku przez CLL/chłoniaka z małych limfocytów (SLL). Jeśli cytopenie są spowodowane chorobą szpiku kostnego, dopuszczalny jest dowolny stopień niedokrwistości lub małopłytkowości, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) musi być >= 500
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu lub wspomagania infuzją podczas badania przesiewowego, chyba że dowody wskazują, że cytopenia jest spowodowana zajęciem szpiku przez CLL/SLL). Jeśli cytopenie są spowodowane chorobą szpiku kostnego, dopuszczalny jest dowolny stopień niedokrwistości lub trombocytopenii, ANC musi być >= 500
• Płytki >= 30 000/mm^3 (niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu lub wspomagania infuzją podczas badania przesiewowego, chyba że dowody wskazują, że cytopenia jest spowodowana zajęciem szpiku przez CLL/SLL). Jeśli cytopenie są spowodowane chorobą szpiku kostnego, dopuszczalny jest dowolny stopień niedokrwistości lub małopłytkowości
• Hemoglobina >= 7 g/dl (niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu lub wspomagania infuzją podczas badania przesiewowego, chyba że dowody wskazują, że cytopenia jest spowodowana zajęciem szpiku przez CLL/SLL). Jeśli cytopenie są spowodowane chorobą szpiku kostnego, dopuszczalny jest dowolny stopień niedokrwistości lub małopłytkowości
• Powiększenie węzłów chłonnych mierzalne radiologicznie (lub mierzalna choroba pozawęzłowa) zgodnie z kryteriami Lugano
• Musi spełniać wszystkie standardy instytucjonalne dotyczące otrzymywania terapii komórkami T CAR
• Wymagane ubezpieczenie liso-cel
• Osoby badane (lub opiekunowie prawni) muszą być w stanie zrozumieć dokument dotyczący pisemnej świadomej zgody i chcieć go podpisać

• Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji

  • Doustnie, dopochwowo lub przezskórnie
  • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji

  • Doustnie, do wstrzykiwania, do implantacji

    • Warto zauważyć, że antykoncepcja mechaniczna (w tym prezerwatywy dla mężczyzn i kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez) nie jest uważana za wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i jeśli jest stosowana, musi być stosowana w połączeniu z inną dopuszczalną metodą wymienioną powyżej. Jeśli pacjentka stosuje hormonalne środki antykoncepcyjne, takie jak pigułki lub wkładki antykoncepcyjne, należy również stosować mechaniczną metodę antykoncepcji (np. prezerwatywy).

• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia < 1% rocznie, rozpoczętej przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po infuzji komórek CAR-T.

  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (< 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ). Przykłady metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne

• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami:

  • W przypadku partnerek w wieku rozrodczym mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po anty-CD19 CAR- Infuzja komórek T. Mężczyźni powinni unikać ojcostwa i powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
  • W przypadku ciężarnych partnerek mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po infuzji ludzkich komórek CAR-T anty-CD19, aby uniknąć potencjalnego narażenia zarodka lub płodu. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

• Historia leczenia, w tym którekolwiek z poniższych: wcześniejsza terapia ukierunkowana na CD19, leczenie alemtuzumabem w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, wcześniejszy allogeniczny krwiotwórczy przeszczep komórek macierzystych (SCT) lub infuzja limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem
• Uprzedni allogeniczny przeszczep komórek macierzystych z aktywną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) lub wymagający leków immunosupresyjnych w leczeniu GVHD lub przyjmowali inhibitory kalcyneuryny w ciągu 4 tygodni przed wyrażeniem zgody
• Niewystarczający powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią do stopnia =< 1 (z wyłączeniem łysienia stopnia 2, neuropatii i nadciśnienia)
• Nie jest w stanie połykać doustnych leków lub ma poważną chorobę żołądkowo-jelitową, która ogranicza wchłanianie leków doustnych
• Czynne krwawienie lub skaza krwotoczna w wywiadzie (np. hemofilia lub choroba von Willebranda)
• Niekontrolowana autoimmunohemolityczna niedokrwistość (AIHA) lub idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP)
• Obecność owrzodzenia przewodu pokarmowego rozpoznanego endoskopowo w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego, lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association. Uwaga: Pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków mogą zapisać się na badanie
• Wymaga lub otrzymuje leki przeciwzakrzepowe z warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) (przy braku antykoagulantu toczniowego) > 2 x górna granica normy (GGN)
• Leczenie umiarkowanym lub silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki zanubrutynibu
• Pacjenci mogą nie mieć współistniejącej czynnej choroby lub współistniejącego nowotworu złośliwego, co do którego oczekuje się, że ograniczy przeżycie do < 5 lat
• Seropozytywność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Osoby z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcją, niestabilną dusznicą bolesną, nieprawidłowościami w płucach lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ terapia komórkami CAR-T może wiązać się z potencjalnym działaniem teratogennym lub poronnym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki komórkami CAR-T, należy przerwać karmienie piersią. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Dowody mielodysplazji lub nieprawidłowości cytogenetycznych wskazujące na mielodysplazję w dowolnej biopsji szpiku kostnego przed rozpoczęciem leczenia
• Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) podczas badania przesiewowego. Pacjenci z pozytywnym wynikiem PCR zostaną wykluczeni
• Historia chorób autoimmunologicznych (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy) z koniecznością podania leków immunosupresyjnych w ciągu 6 miesięcy
• Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów >= 20 mg ekwiwalentu prednizonu dziennie doustnie
• Żywe szczepionki podane 28 dni przed chemioterapią limfodeplecyjną