Zanubrutinib og Lisocabtagene Maraleucel til behandling af Richters syndrom

Inklusionskriterier:

• Diagnose af RS - forekomst af diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) hos patienter med forudgående eller samtidig CLL

• Skal have recidiverende/refraktær sygdom som defineret af en af ​​følgende:

  • Deltagerne skal have gennemgået >= 1 tidligere systemisk terapeutisk regime administreret i >= 1 cyklus for enten CLL eller RS ​​og have enten dokumenteret sygdomsprogression til det seneste behandlingsregime eller refraktær sygdom. ELLER
  • Udviklede RS, mens han modtog behandling for CLL
• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Total bilirubin =< 2,0 gange den institutionelle øvre grænse for normal (medmindre det er dokumenteret Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse

• Kreatininclearance >= 30 ml/min

  • Brug af 24-timers kreatininclearance eller modificeret Cockcroft-Gault-ligning
• Absolut lymfocyttal > 100/uL ved screening
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= 40 % ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
• Tilstrækkelig knoglemarv uafhængig af vækstfaktorstøtte eller infusionsstøtte ved screening, medmindre bevis viser, at cytopeni(erne) skyldes marvpåvirkning af CLL/lille lymfocytisk lymfom (SLL). Hvis cytopenier skyldes sygdom i knoglemarven, er enhver grad af anæmi eller trombocytopeni tilladt, skal det absolutte neutrofiltal (ANC) være >= 500
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3 (uafhængig af vækstfaktorstøtte eller infusionsstøtte ved screening, medmindre bevis viser, at cytopeni(erne) skyldes marvpåvirkning af CLL/SLL). Hvis cytopenier skyldes sygdom i knoglemarven, er enhver grad af anæmi eller trombocytopeni tilladt, skal ANC være >= 500
• Blodplader >= 30.000/mm^3 (uafhængig af vækstfaktorstøtte eller infusionsstøtte ved screening, medmindre bevis viser, at cytopeni(erne) skyldes marvsinvolvering af CLL/SLL). Hvis cytopenier skyldes sygdom i knoglemarven er enhver grad af anæmi eller trombocytopeni tilladt
• Hæmoglobin >= 7 g/dL (uafhængig af vækstfaktorstøtte eller infusionsstøtte ved screening, medmindre bevis viser, at cytopeni(erne) skyldes marvpåvirkning af CLL/SLL). Hvis cytopenier skyldes sygdom i knoglemarven er enhver grad af anæmi eller trombocytopeni tilladt
• Radiografisk målbar lymfadenopati (eller målbar ekstranodal sygdom) i henhold til Lugano-kriterier
• Skal opfylde alle institutionelle standarder for at modtage CAR T-cellebehandling
• Forsikringsdækning påkrævet for liso-cel
• Emner (eller juridiske værger) skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

• Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning

  • Oral, intravaginal eller transdermal
  • Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning

  • Oral, injicerbar, implanterbar

    • Det skal bemærkes, at barriereprævention (inklusive kondomer til mænd og kvinder med eller uden sæddræbende middel) ikke anses for at være en yderst effektiv præventionsmetode, og hvis den bruges, skal denne metode bruges i kombination med en anden acceptabel metode anført ovenfor. Hvis patienten bruger hormonelle præventionsmidler såsom p-piller eller udstyr, skal der også anvendes en barrieremetode til prævention (f.eks. kondomer).

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge en svangerskabsforebyggende metode med en fejlrate på < 1 % om året, påbegyndt før første dosis af undersøgelseslægemidlet, i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter CAR-T-celleinfusionen.

  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (< 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ). Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger

• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

  • Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter anti-CD19 CAR- T-celle infusion. Mænd bør undgå at blive far til et barn og afstå fra at donere sæd i samme periode.
  • Med gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter human anti-CD19 CAR-T-celleinfusion for at undgå potentiel embryonal eller føtal eksponering. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder

Ekskluderingskriterier:

• En anamnese med behandling, herunder en eller flere af følgende: tidligere CD19-styret behandling, behandling med alemtuzumab inden for 6 måneder før indskrivning, forudgående allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (SCT) eller donorlymfocytinfusion (DLI) inden for 2 måneder før indskrivning
• Tidligere allogen stamcelletransplantation med aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD), eller som kræver immunsuppressive lægemidler til behandling af GVHD, eller har taget calcineurin-hæmmere inden for 4 uger før samtykke
• Utilstrækkelig helbredelse fra bivirkninger relateret til tidligere behandling til grad =< 1 (eksklusive grad 2 alopeci, neuropati og hypertension)
• Er ude af stand til at sluge oral medicin eller har betydelig mave-tarmsygdom, der ville begrænse absorptionen af ​​oral medicin
• Aktiv blødning eller anamnese med blødende diatese (f.eks. hæmofili eller von Willebrands sygdom)
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP)
• Tilstedeværelse af et mave-tarmsår diagnosticeret ved endoskopi inden for 3 måneder før screening
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification. Bemærk: Forsøgspersoner med kontrolleret atrieflimren kan tilmelde sig undersøgelse
• Kræver eller modtager antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) (i fravær af lupus antikoagulant) > 2 x øvre grænse normal (ULN)
• Behandling med en moderat eller stærk CYP3A-hæmmer eller inducer inden for 7 dage før første dosis zanubrutinib
• Patienter har muligvis ikke en aktiv interkurrent sygdom eller samtidig malignitet, der forventes at begrænse overlevelsen til < 5 år
• Human immundefekt virus (HIV) seropositivitet
• Forsøgspersoner med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ustabil angina pectoris, pulmonale abnormiteter eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi CAR-T-celleterapi kan være forbundet med potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med CAR-T-celler, bør amning afbrydes. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Tegn på myelodysplasi eller cytogenetisk abnormitet, der tyder på myelodysplasi på enhver knoglemarvsbiopsi før påbegyndelse af behandlingen
• Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) ved screening. PCR-positive patienter vil blive udelukket
• Anamnese med autoimmun sygdom (dvs. reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus) med behov for immunsuppressiv medicin inden for 6 måneder
• Kronisk brug af kortikosteroider >= 20 mg prednisonækvivalent PO daglig
• Levende vacciner givet 28 dage før lymfodepleterende kemoterapi