Zanubrutinib a Lisocabtagene Maraleucel pro léčbu Richterova syndromu

Kritéria pro zařazení:

• Diagnostika RS - výskyt difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL) u pacientů s předchozí nebo souběžnou CLL

• Musí mít relabující/refrakterní onemocnění definované jedním z následujících:

  • Účastníci museli podstoupit >= 1 předchozí systémový terapeutický režim podávaný po >= 1 cyklus buď pro CLL, nebo RS, a museli mít buď zdokumentovanou progresi onemocnění do posledního léčebného režimu, nebo refrakterní onemocnění. NEBO
  • Rozvinutá RS při léčbě CLL
• Věk >= 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Celkový bilirubin = < 2,0násobek ústavní horní hranice normálu (pokud není dokumentován Gilbertův syndrom)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu

• Clearance kreatininu >= 30 ml/min

  • Použití 24hodinové clearance kreatininu nebo modifikované Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Absolutní počet lymfocytů > 100/ul při screeningu
• Ejekční frakce levé komory >= 40 % podle vícečetné akvizice (MUGA) nebo echokardiogramu (ECHO)
• Adekvátní kostní dřeň nezávislá na podpoře růstovým faktorem nebo podpoře infuze při screeningu, pokud se neprokáže, že cytopenie(y) je způsobena postižením dřeně CLL/small lymfocytárním lymfomem (SLL). Pokud jsou cytopenie způsobeny onemocněním kostní dřeně, je povolen jakýkoli stupeň anémie nebo trombocytopenie, absolutní počet neutrofilů (ANC) musí být >= 500
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3 (nezávisle na podpoře růstovým faktorem nebo podpoře infuze při screeningu, pokud se neprokáže, že cytopenie je způsobena postižením dřeně CLL/SLL). Pokud jsou cytopenie způsobeny onemocněním kostní dřeně, je povolen jakýkoli stupeň anémie nebo trombocytopenie, ANC musí být >= 500
• Krevní destičky >= 30 000/mm^3 (nezávisle na podpoře růstovým faktorem nebo podpoře infuze při screeningu, pokud se neprokáže, že cytopenie(y) je způsobena postižením dřeně CLL/SLL). Pokud jsou cytopenie způsobeny onemocněním kostní dřeně, je povolen jakýkoli stupeň anémie nebo trombocytopenie
• Hemoglobin >= 7 g/dl (nezávisle na podpoře růstovým faktorem nebo podpoře infuze při screeningu, pokud se neprokáže, že cytopenie je způsobena postižením dřeně CLL/SLL). Pokud jsou cytopenie způsobeny onemocněním kostní dřeně, je povolen jakýkoli stupeň anémie nebo trombocytopenie
• Radiograficky měřitelná lymfadenopatie (nebo měřitelné extranodální onemocnění) podle luganských kritérií
• Musí splňovat všechny institucionální standardy pro léčbu CAR T-buňkami
• Pro liso-cel je vyžadováno pojistné krytí
• Subjekty (nebo zákonní zástupci) musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas

• Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a gestagen) spojená s inhibicí ovulace

  • Orální, intravaginální nebo transdermální
  • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace

  • Orální, injekční, implantabilní

    • Bariérová antikoncepce (včetně mužských a ženských kondomů se spermicidem nebo bez něj) není považována za vysoce účinnou metodu antikoncepce, a pokud je použita, musí být tato metoda použita v kombinaci s jinou přijatelnou metodou uvedenou výše. Pokud pacientka používá hormonální antikoncepci, jako jsou antikoncepční pilulky nebo zařízení, musí být také použita bariérová metoda antikoncepce (např.

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinovat (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metodu s mírou selhání < 1 % za rok, zahájenou před první dávkou hodnoceného léku, během období léčby a po dobu nejméně 90 let dnů po infuzi CAR-T buněk.

  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (< 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok patří bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

  • U partnerek ve fertilním věku musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po anti-CD19 CAR- infuze T buněk. Muži by se měli vyvarovat otcovství dítěte a zdržet se darování spermatu ve stejném období.
  • U těhotných partnerek musí muži během léčebného období a nejméně 6 měsíců po infuzi lidských anti-CD19 CAR-T buněk zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo potenciální expozici embrya nebo plodu. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza léčby zahrnující kteroukoli z následujících: předchozí terapie zaměřená na CD19, léčba alemtuzumabem během 6 měsíců před zařazením, předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (SCT) nebo infuze dárcovských lymfocytů (DLI) během 2 měsíců před zařazením
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk s aktivní reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo vyžadující imunosupresivní léky k léčbě GVHD, nebo jste užívali inhibitory kalcineurinu během 4 týdnů před souhlasem
• Neadekvátní zotavení z nežádoucích příhod souvisejících s předchozí terapií na stupeň =< 1 (s výjimkou alopecie stupně 2, neuropatie a hypertenze)
• Není schopen polykat perorální léky nebo má závažné gastrointestinální onemocnění, které by omezovalo absorpci perorálních léků
• Aktivní krvácení nebo anamnéza krvácivé diatézy (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba)
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) nebo idiopatická trombocytopenická purpura (ITP)
• Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií do 3 měsíců před screeningem
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association. Poznámka: Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou fibrilací síní
• Vyžaduje nebo dostává antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) (v nepřítomnosti lupusového antikoagulancia) > 2 x horní hranice normy (ULN)
• Léčba středně silným nebo silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A během 7 dnů před první dávkou zanubrutinibu
• Pacienti nemusí mít aktivní interkurentní onemocnění nebo souběžnou malignitu, u které se očekává omezení přežití na < 5 let
• Séropozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).
• Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, nestabilní anginu pectoris, plicní abnormality nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože terapie CAR-T buňkami může být spojena s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky buňkami CAR-T, kojení by mělo být přerušeno. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Důkaz myelodysplazie nebo cytogenetické abnormality svědčící pro myelodysplazii na jakékoli biopsii kostní dřeně před zahájením léčby
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C. Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít při screeningu negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). PCR pozitivní pacienti budou vyloučeni
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze (tj. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes) s nutností imunosupresivní medikace do 6 měsíců
• Chronické užívání kortikosteroidů >= 20 mg ekvivalentu prednisonu PO denně
• Živé vakcíny podávané 28 dní před lymfodepleční chemoterapií