Занубрутиниб и лизокабтаген маралеуцел для лечения синдрома Рихтера

Критерии включения:

• Диагноз РС - возникновение диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДВККЛ) у пациентов с предшествующим или сопутствующим ХЛЛ

• Должно быть рецидивирующее/рефрактерное заболевание, определяемое одним из следующих признаков:

  • Участники должны пройти >= 1 предыдущую системную терапевтическую схему, назначаемую в течение >= 1 цикла либо ХЛЛ, либо РС, и у них должно быть документально подтверждено прогрессирование заболевания до самой последней схемы лечения или рефрактерное заболевание. ИЛИ
  • Развился РС во время лечения ХЛЛ
• Возраст >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Общий билирубин = < 2,0 раза выше установленного верхнего предела нормы (если не задокументирован синдром Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы

• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин

  • Используя 24-часовой клиренс креатинина или модифицированное уравнение Кокрофта-Голта
• Абсолютное количество лимфоцитов > 100/мкл при скрининге
• Фракция выброса левого желудочка >= 40 % по данным многоканального сбора данных (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
• Адекватный костный мозг, не зависящий от поддержки факторами роста или инфузионной поддержки при скрининге, если нет доказательств того, что цитопения(и) вызвана поражением костного мозга ХЛЛ/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ). Если цитопения вызвана поражением костного мозга, допускается любая степень анемии или тромбоцитопении, абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) должно быть >= 500
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3 (независимо от поддержки факторами роста или инфузионной поддержки при скрининге, если нет доказательств того, что цитопения [ы] вызвана поражением костного мозга ХЛЛ/СЛЛ). Если цитопения обусловлена ​​поражением костного мозга, то допускается любая степень анемии или тромбоцитопении, АЧН должно быть >= 500
• Тромбоциты >= 30 000/мм^3 (независимо от поддержки факторами роста или инфузионной поддержки при скрининге, если нет доказательств того, что цитопения связана с поражением костного мозга ХЛЛ/СЛЛ). Если цитопении обусловлены поражением костного мозга, то допускается любая степень анемии или тромбоцитопении.
• Гемоглобин >= 7 г/дл (независимо от поддержки факторами роста или инфузионной поддержки при скрининге, если только данные не показывают, что цитопения связана с поражением костного мозга ХЛЛ/СЛЛ). Если цитопении обусловлены поражением костного мозга, то допускается любая степень анемии или тромбоцитопении.
• Рентгенологически определяемая лимфаденопатия (или измеримое экстранодальное заболевание) в соответствии с критериями Лугано
• Должен соответствовать всем институциональным стандартам для получения CAR T-клеточной терапии
• Страховое покрытие, необходимое для liso-cel
• Субъекты (или законные опекуны) должны иметь возможность понимать и быть готовы подписать письменный документ об информированном согласии

• Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции

  • Пероральный, интравагинальный или трансдермальный
  • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции

  • Оральные, инъекционные, имплантируемые

    • Следует отметить, что барьерная контрацепция (включая мужские и женские презервативы со спермицидом или без него) не считается высокоэффективным методом контрацепции, и, если он используется, этот метод должен использоваться в сочетании с другим приемлемым методом, перечисленным выше. Если пациент использует гормональные контрацептивы, такие как противозачаточные таблетки или устройства, необходимо также использовать барьерный метод контрацепции (например, презервативы).

• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с частотой неэффективности < 1% в год, начатый до первой дозы исследуемого препарата, в течение периода лечения и в течение как минимум 90 дней после введения CAR-T-клеток.

  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (менее 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ). Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.

• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

  • С партнершами-женщинами детородного возраста мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после анти-CD19 CAR- Инфузия Т-клеток. Мужчинам следует избегать отцовства и воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
  • С беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение не менее 6 месяцев после инфузии человеческих анти-CD19 CAR-T-клеток, чтобы избежать потенциального воздействия на эмбрион или плод. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстинентный синдром не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

• История лечения, включая любое из следующего: предшествующая терапия, направленная на CD19, лечение алемтузумабом в течение 6 месяцев до включения в исследование, предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (SCT) или инфузия донорских лимфоцитов (DLI) в течение 2 месяцев до включения в исследование
• Аллогенная трансплантация стволовых клеток в анамнезе с активной реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ), или требующая иммунодепрессантов для лечения РТПХ, или прием ингибиторов кальциневрина в течение 4 недель до согласия
• Неадекватное восстановление после нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, до степени = < 1 (исключая алопецию 2 степени, невропатию и гипертонию)
• Не может глотать лекарство для приема внутрь или имеет серьезное желудочно-кишечное заболевание, которое ограничивает всасывание лекарств для приема внутрь.
• Активное кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда)
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)
• Наличие язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной при эндоскопии в течение 3 месяцев до скрининга.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Примечание. Субъекты с контролируемой мерцательной аритмией могут участвовать в исследовании.
• Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) или активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) (в отсутствие волчаночного антикоагулянта) > 2 x верхняя граница нормы (ULN)
• Лечение умеренным или сильным ингибитором или индуктором CYP3A в течение 7 дней до первой дозы занубрутиниба.
• Пациенты могут не иметь активного интеркуррентного заболевания или сопутствующего злокачественного новообразования, которое, как ожидается, ограничивает выживаемость до < 5 лет.
• Серопозитивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Субъекты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, нестабильную стенокардию, легочные аномалии или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку терапия CAR-T-клетками может быть связана с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери CAR-T-клетками, грудное вскармливание следует прекратить. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Признаки миелодисплазии или цитогенетических аномалий, указывающих на миелодисплазию, при любой биопсии костного мозга до начала терапии
• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С. Пациенты с положительным результатом на коровые антитела гепатита В, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела гепатита С должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) при скрининге. ПЦР-положительные пациенты будут исключены
• История аутоиммунного заболевания (т. ревматоидный артрит, системная красная волчанка) с необходимостью иммунодепрессантов в течение 6 месяцев
• Постоянное использование кортикостероидов >= 20 мг эквивалента преднизолона перорально ежедневно
• Живые вакцины вводили за 28 дней до лимфодеплетирующей химиотерапии.