Zanubrutinib e Lisocabtagene Maraleucel per il trattamento della sindrome di Richter

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di RS - insorgenza di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in pazienti con LLC antecedente o concomitante

• Deve avere una malattia recidivante/refrattaria come definita da uno dei seguenti:

  • I partecipanti devono essere stati sottoposti a >= 1 precedente regime terapeutico sistemico somministrato per >= 1 ciclo per CLL o RS e aver avuto una progressione della malattia documentata al regime di trattamento più recente o una malattia refrattaria. O
  • RS sviluppato durante il trattamento per CLL
• Età >= 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubina totale = < 2,0 volte il limite superiore istituzionale del normale (a meno che non sia documentata la sindrome di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT]) =< 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale

• Clearance della creatinina >= 30 ml/min

  • Usando la clearance della creatinina nelle 24 ore o l'equazione di Cockcroft-Gault modificata
• Conta linfocitaria assoluta > 100/uL allo screening
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 40% mediante acquisizione multigated (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO)
• Adeguato midollo osseo indipendente dal supporto del fattore di crescita o dal supporto dell'infusione allo screening a meno che l'evidenza non dimostri che la citopenia è dovuta al coinvolgimento del midollo da LLC/piccolo linfoma linfocitico (SLL). Se le citopenie sono dovute a una malattia del midollo osseo, è consentito qualsiasi grado di anemia o trombocitopenia, la conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere >= 500
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (indipendentemente dal supporto del fattore di crescita o dal supporto dell'infusione allo screening, a meno che l'evidenza non dimostri che la citopenia è dovuta al coinvolgimento del midollo da parte di CLL/SLL). Se le citopenie sono dovute a malattie del midollo osseo, è consentito qualsiasi grado di anemia o trombocitopenia, l'ANC deve essere >= 500
• Piastrine >= 30.000/mm^3 (indipendentemente dal supporto del fattore di crescita o dal supporto dell'infusione allo screening a meno che l'evidenza dimostri che la citopenia[s] è dovuta al coinvolgimento del midollo da parte di CLL/SLL). Se le citopenie sono dovute a malattie del midollo osseo, è consentito qualsiasi grado di anemia o trombocitopenia
• Emoglobina >= 7 g/dL (indipendentemente dal supporto del fattore di crescita o dal supporto dell'infusione allo screening a meno che l'evidenza non dimostri che la citopenia è dovuta al coinvolgimento del midollo da LLC/SLL). Se le citopenie sono dovute a malattie del midollo osseo, è consentito qualsiasi grado di anemia o trombocitopenia
• Linfoadenopatia misurabile radiograficamente (o malattia extranodale misurabile) secondo i criteri di Lugano
• Deve soddisfare tutti gli standard istituzionali per ricevere la terapia con cellule T CAR
• Copertura assicurativa necessaria per liso-cel
• I soggetti (oi tutori legali) devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione

  • Orale, intravaginale o transdermica
  • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione

  • Orale, iniettabile, impiantabile

    • Da notare che la contraccezione di barriera (inclusi preservativi maschili e femminili con o senza spermicida) non è considerata un metodo contraccettivo altamente efficace e, se utilizzato, questo metodo deve essere utilizzato in combinazione con un altro metodo accettabile sopra elencato. Se il paziente utilizza contraccettivi ormonali come pillole o dispositivi anticoncezionali, deve essere utilizzato anche un metodo contraccettivo di barriera (p. es., preservativi)

• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento <1% all'anno, iniziato prima della prima dose del farmaco in studio, durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'infusione di cellule CAR-T.

  • Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (< 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero ). Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame

• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:

  • Con le partner di sesso femminile in età fertile, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'anti-CD19 CAR- Infusione di cellule T. Gli uomini dovrebbero evitare di generare un figlio e astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
  • Con le partner donne in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'infusione di cellule CAR-T umane anti-CD19 per evitare una potenziale esposizione embrionale o fetale. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

Criteri di esclusione:

• Una storia di trattamento che includa uno dei seguenti: precedente terapia diretta contro il CD19, trattamento con alemtuzumab entro 6 mesi prima dell'arruolamento, precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (SCT) o infusione di linfociti del donatore (DLI) entro 2 mesi prima dell'arruolamento
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche con malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD), o che richiedono farmaci immunosoppressori per il trattamento della GVHD, o hanno assunto inibitori della calcineurina entro 4 settimane prima del consenso
• Recupero inadeguato da eventi avversi correlati alla terapia precedente al grado = < 1 (esclusi alopecia, neuropatia e ipertensione di grado 2)
• Non è in grado di deglutire i farmaci per via orale o ha una malattia gastrointestinale significativa che limiterebbe l'assorbimento dei farmaci per via orale
• Sanguinamento attivo o anamnesi di diatesi emorragica (ad esempio, emofilia o malattia di von Willebrand)
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata (AIHA) o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)
• Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association. Nota: i soggetti con fibrillazione atriale controllata possono iscriversi allo studio
• Richiede o riceve anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) (in assenza di lupus anticoagulante) > 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Trattamento con un inibitore o induttore del CYP3A moderato o forte nei 7 giorni precedenti la prima dose di zanubrutinib
• I pazienti possono non avere una malattia intercorrente attiva o un tumore maligno concomitante che dovrebbe limitare la sopravvivenza a < 5 anni
• Sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Soggetti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezione in corso o attiva, angina pectoris instabile, anomalie polmonari o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché la terapia con cellule CAR-T può essere associata al potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo. Poiché esiste un rischio sconosciuto, ma potenziale, di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cellule CAR-T, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Evidenza di mielodisplasia o anomalia citogenetica indicativa di mielodisplasia su qualsiasi biopsia del midollo osseo prima dell'inizio della terapia
• Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. I pazienti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa allo screening. Saranno esclusi i pazienti positivi alla PCR
• Storia di malattia autoimmune (es. artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) con necessità di terapia immunosoppressiva entro 6 mesi
• Uso cronico di corticosteroidi >= 20 mg di prednisone equivalente PO al giorno
• Vaccini vivi somministrati nei 28 giorni precedenti alla chemioterapia linfodepletiva