Zanubrutinib en Lisocabtagene Maraleucel voor de behandeling van het syndroom van Richter

Inclusiecriteria:

• Diagnose van RS - optreden van diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) bij patiënten met antecedent of gelijktijdig CLL

• Moet een recidiverende / refractaire ziekte hebben zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • Deelnemers moeten >= 1 voorafgaand systemisch therapeutisch regime hebben ondergaan gedurende >= 1 cyclus voor CLL of RS, en ofwel een gedocumenteerde ziekteprogressie naar het meest recente behandelingsregime of refractaire ziekte hebben gehad. OF
  • Ontwikkelde RS tijdens behandeling voor CLL
• Leeftijd >= 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Totaal bilirubine =< 2,0 keer de institutionele bovengrens van normaal (tenzij gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Alanine aminotransferase (ALT) (serum glutaminezuur-pyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal

• Creatinineklaring >= 30 ml/min

  • Met behulp van 24-uurs creatinineklaring of aangepaste Cockcroft-Gault-vergelijking
• Absoluut aantal lymfocyten > 100/uL bij screening
• Linkerventrikelejectiefractie >= 40% door multigated acquisitie (MUGA) of echocardiogram (ECHO)
• Adequate beenmergondersteuning onafhankelijk van groeifactorondersteuning of infusieondersteuning bij screening, tenzij bewijs aantoont dat de cytopenie(s) te wijten is aan betrokkenheid van het beenmerg door CLL/klein lymfocytair lymfoom (SLL). Als cytopenie het gevolg is van een ziekte in het beenmerg, is elke graad van bloedarmoede of trombocytopenie toegestaan, het absolute aantal neutrofielen (ANC) moet >= 500 zijn
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3 (onafhankelijk van groeifactorondersteuning of infusieondersteuning bij screening, tenzij er bewijs is dat de cytopenie[s] het gevolg is van betrokkenheid van het beenmerg door CLL/SLL). Als cytopenie het gevolg is van een ziekte in het beenmerg, is elke graad van bloedarmoede of trombocytopenie toegestaan, ANC moet >= 500 zijn
• Bloedplaatjes >= 30.000/mm^3 (onafhankelijk van groeifactorondersteuning of infusieondersteuning bij screening, tenzij er bewijs is dat de cytopenie[s] het gevolg is van mergbetrokkenheid door CLL/SLL). Als cytopenieën het gevolg zijn van een ziekte in het beenmerg, is elke mate van bloedarmoede of trombocytopenie toegestaan
• Hemoglobine >= 7 g/dl (onafhankelijk van groeifactorondersteuning of infusieondersteuning bij screening, tenzij bewijs aantoont dat de cytopenie[s] het gevolg is van mergbetrokkenheid door CLL/SLL). Als cytopenieën het gevolg zijn van een ziekte in het beenmerg, is elke mate van bloedarmoede of trombocytopenie toegestaan
• Radiografisch meetbare lymfadenopathie (of meetbare extranodale ziekte) volgens Lugano-criteria
• Moet voldoen aan alle institutionele normen voor het ontvangen van CAR T-celtherapie
• Verzekeringsdekking vereist voor liso-cel
• Onderwerpen (of wettelijke voogden) moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid hebben om dit te ondertekenen

• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie

  • Oraal, intravaginaal of transdermaal
  • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met de remming van de ovulatie

  • Oraal, injecteerbaar, implanteerbaar

    • Merk op dat barrière-anticonceptie (inclusief mannen- en vrouwencondooms met of zonder zaaddodend middel) niet wordt beschouwd als een zeer effectieve anticonceptiemethode en, indien gebruikt, moet deze methode worden gebruikt in combinatie met een andere acceptabele methode die hierboven is vermeld. Als de patiënt hormonale anticonceptiva gebruikt, zoals anticonceptiepillen of -apparaten, moet ook een barrièremethode voor anticonceptie (bijv. Condooms) worden gebruikt

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar, gestart voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de CAR-T-celinfusie.

  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (< 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ). Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes

• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptie te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Bij vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten mannen abstinent blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de anti-CD19 CAR- T-cel infusie. Mannen moeten voorkomen dat ze een kind verwekken en in dezelfde periode geen sperma doneren.
  • Bij zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de infusie van humane anti-CD19 CAR-T-cellen om mogelijke blootstelling van het embryo of de foetus te voorkomen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden

Uitsluitingscriteria:

• Een voorgeschiedenis van behandeling, waaronder een van de volgende: eerdere op CD19 gerichte therapie, behandeling met alemtuzumab binnen 6 maanden vóór inschrijving, eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT) of donorlymfocyteninfusie (DLI) binnen 2 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Voorafgaande allogene stamceltransplantatie met actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD), of waarvoor immunosuppressiva nodig zijn voor de behandeling van GVHD, of calcineurineremmers hebben gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan toestemming
• Onvoldoende herstel van bijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie tot graad =< 1 (exclusief graad 2 alopecia, neuropathie en hypertensie)
• Is niet in staat om orale medicatie in te slikken, of heeft een ernstige gastro-intestinale aandoening die de opname van orale medicatie zou beperken
• Actieve bloeding of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese (bijvoorbeeld hemofilie of de ziekte van von Willebrand)
• Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie (AIHA) of idiopathische trombocytopenische purpura (ITP)
• Aanwezigheid van een maagdarmzweer gediagnosticeerd door endoscopie binnen 3 maanden vóór screening
• Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of elke klasse 3 of 4 hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification. Opmerking: proefpersonen met gecontroleerd atriumfibrilleren kunnen zich inschrijven voor onderzoek
• Vereist of krijgt antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten
• Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) (bij afwezigheid van lupus-anticoagulantia) > 2 x bovengrens normaal (ULN)
• Behandeling met een matige of sterke CYP3A-remmer of -inductor binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis zanubrutinib
• Patiënten hebben mogelijk geen actieve bijkomende ziekte of gelijktijdige maligniteit die naar verwachting de overleving zal beperken tot < 5 jaar
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositiviteit
• Proefpersonen met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, onstabiele angina pectoris, longafwijkingen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat CAR-T-celtherapie in verband kan worden gebracht met de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Omdat er een onbekend, maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met CAR-T-cellen, moet de borstvoeding worden gestaakt. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Bewijs van myelodysplasie of cytogenetische afwijking indicatief voor myelodysplasie op elke beenmergbiopsie voorafgaand aan de start van de therapie
• Serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichaam moeten bij de screening een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben. PCR-positieve patiënten worden uitgesloten
• Geschiedenis van auto-immuunziekte (d.w.z. reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus) met behoefte aan immunosuppressieve medicatie binnen 6 maanden
• Chronisch gebruik van corticosteroïden >= 20 mg prednison-equivalent oraal per dag
• Levende vaccins gegeven in 28 dagen voorafgaand aan lymfodepletiechemotherapie