Zanubrutinib und Lisocabtagene Maraleucel zur Behandlung des Richter-Syndroms

Einschlusskriterien:

• Diagnose von RS – Auftreten eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) bei Patienten mit vorangegangener oder gleichzeitig bestehender CLL

• Muss eine rezidivierende/refraktäre Erkrankung gemäß einer der folgenden Definitionen haben:

  • Die Teilnehmer müssen >= 1 vorheriges systemisches Therapieschema durchlaufen haben, das über >= 1 Zyklus entweder gegen CLL oder RS ​​verabreicht wurde, und entweder eine dokumentierte Krankheitsprogression zum neuesten Behandlungsschema oder eine refraktäre Erkrankung gehabt haben. ODER
  • Entwickelte RS während der Behandlung von CLL
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Gesamtbilirubin =< 2,0-fache der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (sofern kein dokumentiertes Gilbert-Syndrom vorliegt)
• Aspartataminotransferase (AST) (Serumglutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) =< 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Alaninaminotransferase (ALT) (Serumglutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts

• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min

  • Unter Verwendung der 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung
• Absolute Lymphozytenzahl > 100/µL beim Screening
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 40 % durch Multigated Acquisition (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO)
• Ausreichendes Knochenmark unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung oder Infusionsunterstützung beim Screening, es sei denn, es gibt Hinweise darauf, dass die Zytopenie(n) auf eine Markbeteiligung durch CLL/kleines lymphozytäres Lymphom (SLL) zurückzuführen ist. Wenn Zytopenien auf eine Erkrankung des Knochenmarks zurückzuführen sind, sind Anämie oder Thrombozytopenie jeglichen Grades zulässig, die absolute Neutrophilenzahl (ANC) muss >= 500 sein
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3 (unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung oder Infusionsunterstützung beim Screening, es sei denn, es gibt Hinweise darauf, dass die Zytopenie(n) auf eine Markbeteiligung durch CLL/SLL zurückzuführen ist). Wenn Zytopenien auf Erkrankungen des Knochenmarks zurückzuführen sind, sind Anämie oder Thrombozytopenie jeglichen Grades zulässig, der ANC muss >= 500 sein
• Blutplättchen >= 30.000/mm^3 (unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung oder Infusionsunterstützung beim Screening, es sei denn, es gibt Hinweise darauf, dass die Zytopenie(n) auf eine Markbeteiligung durch CLL/SLL zurückzuführen ist). Wenn Zytopenien auf eine Erkrankung des Knochenmarks zurückzuführen sind, sind Anämie oder Thrombozytopenie jeglichen Grades zulässig
• Hämoglobin >= 7 g/dl (unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung oder Infusionsunterstützung beim Screening, es sei denn, es gibt Hinweise darauf, dass die Zytopenie(n) auf eine Markbeteiligung durch CLL/SLL zurückzuführen ist). Wenn Zytopenien auf eine Erkrankung des Knochenmarks zurückzuführen sind, sind Anämie oder Thrombozytopenie jeglichen Grades zulässig
• Röntgenologisch messbare Lymphadenopathie (oder messbare extranodale Erkrankung) gemäß Lugano-Kriterien
• Muss alle institutionellen Standards für den Erhalt einer CAR-T-Zelltherapie erfüllen
• Versicherungsschutz für Liso-Cel erforderlich
• Die Probanden (oder Erziehungsberechtigten) müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen

• Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption verbunden mit der Hemmung des Eisprungs

  • Oral, intravaginal oder transdermal
  • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen, verbunden mit der Hemmung des Eisprungs

  • Oral, injizierbar, implantierbar

    • Zu beachten ist, dass Barriere-Verhütungsmittel (einschließlich Kondome für Männer und Frauen mit oder ohne Spermizid) nicht als hochwirksame Verhütungsmethode gelten und diese Methode, falls sie angewendet wird, in Kombination mit einer anderen oben aufgeführten akzeptablen Methode angewendet werden muss. Wenn der Patient hormonelle Verhütungsmittel wie Antibabypillen oder -geräte einnimmt, muss auch eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome) angewendet werden

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung einer Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr, eingeleitet vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Jahre Tage nach der CAR-T-Zell-Infusion.

  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarcheal ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (< 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare

• Für Männer: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, und Zustimmung, keine Samenzellen zu spenden, wie unten definiert:

  • Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, was zusammengenommen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der Anti-CD19-CAR-Behandlung führt. T-Zell-Infusion. Männer sollten es vermeiden, ein Kind zu zeugen und in diesem Zeitraum keine Samenzellen zu spenden.
  • Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der Infusion menschlicher Anti-CD19-CAR-T-Zellen abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine mögliche embryonale oder fetale Exposition zu vermeiden. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

Ausschlusskriterien:

• Eine Behandlungsgeschichte, einschließlich einer der folgenden: vorherige CD19-gerichtete Therapie, Behandlung mit Alemtuzumab innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT) oder Spenderlymphozyteninfusion (DLI) innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation mit aktiver Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) oder Bedarf an Immunsuppressiva zur Behandlung von GVHD oder Einnahme von Calcineurininhibitoren innerhalb von 4 Wochen vor der Einwilligung
• Unzureichende Erholung von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie bis Grad =< 1 (ausgenommen Alopezie, Neuropathie und Bluthochdruck Grad 2)
• Ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken, oder hat eine schwere Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würde
• Aktive Blutung oder Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit)
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) oder idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)
• Vorliegen eines Magen-Darm-Geschwürs, diagnostiziert durch Endoskopie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie symptomatische Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder jede Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association. Hinweis: Probanden mit kontrolliertem Vorhofflimmern können sich für die Studie anmelden
• Erfordert oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten
• Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) (in Abwesenheit von Lupus-Antikoagulans) > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Behandlung mit einem mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitor oder -Induktor innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis Zanubrutinib
• Bei den Patienten liegt möglicherweise keine aktive interkurrente Erkrankung oder ein gleichzeitiges Malignom vor, das die Überlebenszeit voraussichtlich auf < 5 Jahre begrenzt
• Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Probanden mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, instabile Angina pectoris, Lungenanomalien oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die CAR-T-Zelltherapie möglicherweise mit der Möglichkeit teratogener oder abtreibender Wirkungen verbunden ist. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Da nach der Behandlung der Mutter mit CAR-T-Zellen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Hinweise auf eine Myelodysplasie oder eine zytogenetische Anomalie, die auf eine Myelodysplasie hinweist, bei einer Knochenmarksbiopsie vor Beginn der Therapie
• Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion widerspiegelt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen beim Screening eine negative Polymerasekettenreaktion (PCR) aufweisen. PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (d. h. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes) mit der Notwendigkeit einer immunsuppressiven Medikation innerhalb von 6 Monaten
• Chronischer Gebrauch von Kortikosteroiden >= 20 mg Prednisonäquivalent p.o. täglich
• Lebendimpfstoffe werden 28 Tage vor der lymphodepletierenden Chemotherapie verabreicht