Zanubrutinib és Lisocabtagene Maraleucel a Richter-szindróma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Az RS diagnózisa - diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) előfordulása megelőző vagy egyidejű CLL-ben szenvedő betegeknél

• Relapszusban/refrakter betegségben kell szenvednie, az alábbiak egyike szerint:

  • A résztvevőknek >= 1 korábbi szisztémás terápiás kezelésen kell átesniük, amelyet >= 1 cikluson keresztül alkalmaztak CLL vagy RS esetén, és vagy dokumentált betegségük a legutóbbi kezelési séma szerint haladt előre, vagy refrakter betegségük volt. VAGY
  • CLL-kezelés alatt RS alakult ki
• Életkor >= 18 év
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2
• Összes bilirubin = a normál érték intézményi felső határának 2,0-szerese (kivéve, ha dokumentált Gilbert-szindróma)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) =< 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvics transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának

• Kreatinin clearance >= 30 ml/perc

  • 24 órás kreatinin-clearance vagy módosított Cockcroft-Gault egyenlet használata
• Abszolút limfocitaszám > 100/uL a szűréskor
• A bal kamrai ejekciós frakció >= 40% többszörös felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO)
• Megfelelő csontvelő, függetlenül a növekedési faktor támogatásától vagy az infúziós támogatástól a szűréskor, kivéve, ha bizonyítékok arra utalnak, hogy a citopénia(ok) a CLL/kis limfocitás limfóma (SLL) által okozott csontvelő érintettségének tulajdonítható. Ha a citopéniát a csontvelő betegsége okozza, bármilyen fokú vérszegénység vagy thrombocytopenia megengedett, az abszolút neutrofilszámnak (ANC) >= 500-nak kell lennie.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3 (függetlenül a növekedési faktor támogatásától vagy az infúziós támogatástól a szűréskor, kivéve, ha bizonyíték arra utal, hogy a citopenia(ok) a CLL/SLL által okozott csontvelői érintettség következménye). Ha a citopéniát a csontvelő betegsége okozza, bármilyen fokú vérszegénység vagy thrombocytopenia megengedett, az ANC-nek >= 500-nak kell lennie.
• Thrombocytaszám >= 30 000/mm^3 (függetlenül a növekedési faktor támogatásától vagy az infúziós támogatástól a szűréskor, hacsak nem bizonyítják, hogy a citopenia(k) a CLL/SLL által okozott csontvelői érintettség következménye). Ha a citopéniát a csontvelő betegsége okozza, bármilyen fokú vérszegénység vagy thrombocytopenia megengedett
• Hemoglobin >= 7 g/dl (függetlenül a növekedési faktor támogatásától vagy az infúziós támogatástól a szűréskor, hacsak nem bizonyítják, hogy a citopénia(ok) a CLL/SLL által okozott csontvelői érintettség következménye). Ha a citopéniát a csontvelő betegsége okozza, bármilyen fokú vérszegénység vagy thrombocytopenia megengedett
• Radiográfiailag mérhető lymphadenopathia (vagy mérhető extra-nodalis betegség) Luganói kritériumok szerint
• Meg kell felelnie a CAR T-sejtes terápia fogadására vonatkozó összes intézményi szabványnak
• Liso-celhez biztosítási fedezet szükséges
• Az alanyoknak (vagy törvényes gyámoknak) képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot.

• Kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával összefüggésben

  • Orális, intravaginális vagy transzdermális
  • Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár

  • Orális, injekciós, beültethető

    • Megjegyzendő, hogy a fogamzásgátlás gátlása (beleértve a férfi és női óvszert spermiciddel vagy anélkül) nem tekinthető rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszernek, és ha alkalmazzák, ezt a módszert a fent felsorolt ​​másik elfogadható módszerrel együtt kell alkalmazni. Ha a beteg hormonális fogamzásgátlót, például fogamzásgátló tablettát vagy fogamzásgátló eszközt használ, gátat fogamzásgátló módszert (pl. óvszert) is alkalmazni kell.

• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmaz, amelynek sikertelenségi aránya < 1% évente, a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, a kezelési időszak alatt és legalább 90 évig nappal a CAR-T sejt infúzió után.

  • Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (< 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása) ). Az évi 1%-nál kisebb sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök

• Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, valamint beleegyezik abba, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:

  • Fogamzóképes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és kiegészítő fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelyek együttesen évi 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek a kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig az anti-CD19 CAR-t követően. T sejt infúzió. A férfiaknak kerülniük kell a gyermekvállalást, és tartózkodniuk kell a sperma adományozásától ugyanebben az időszakban.
  • Terhes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelés ideje alatt és legalább 6 hónapig a humán anti-CD19 CAR-T sejt infúziót követően, hogy elkerüljék az esetleges embrionális vagy magzati expozíciót. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer

Kizárási kritériumok:

• Az anamnézisben szereplő kezelés, beleértve a következők bármelyikét: korábbi CD19-re irányított terápia, alemtuzumab-kezelés a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül, korábbi allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (SCT) vagy donor limfocita infúzió (DLI) a felvételt megelőző 2 hónapon belül
• Korábbi allogén őssejt-transzplantáció aktív graft versus-host betegséggel (GVHD), vagy immunszuppresszív gyógyszereket igényel a GVHD kezelésére, vagy calcineurin-inhibitorokat szedett a beleegyezés előtt 4 héten belül
• Nem megfelelő felépülés a korábbi kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekből =<1 fokozatig (kivéve a 2. fokozatú alopeciát, neuropátiát és magas vérnyomást)
• Nem képes lenyelni a szájon át szedett gyógyszert, vagy jelentős gyomor-bélrendszeri betegsége van, amely korlátozza a szájon át adott gyógyszer felszívódását
• Aktív vérzés vagy vérzéses diatézis a kórtörténetben (például hemofília vagy von Willebrand-kór)
• Kontrollálatlan autoimmun hemolitikus anémia (AIHA) vagy idiopátiás thrombocytopeniás purpura (ITP)
• Endoszkópiával diagnosztizált emésztőrendszeri fekély jelenléte a szűrést megelőző 3 hónapon belül
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, például tünetekkel járó aritmiák, pangásos szívelégtelenség vagy szívinfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy bármely 3. vagy 4. osztályú szívbetegség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint. Megjegyzés: Kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jelentkezhetnek a vizsgálatra
• Warfarinnal vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistákkal végzett véralvadásgátló kezelést igényel vagy kap
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) vagy aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) (lupus antikoaguláns hiányában) > 2x felső határérték (ULN)
• Közepes vagy erős CYP3A gátlóval vagy induktorral végzett kezelés a zanubrutinib első adagja előtt 7 napon belül
• Előfordulhat, hogy a betegeknek nincs olyan aktív, egyidejűleg fennálló betegsége vagy egyidejű rosszindulatú daganata, amely várhatóan 5 év alattira korlátozza a túlélést
• Humán immunhiány vírus (HIV) szeropozitivitás
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő alanyok, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, instabil anginát, tüdőrendellenességeket vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes vagy szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a CAR-T sejtterápia teratogén vagy abortív hatások lehetőségével járhat. A fogamzóképes korban lévő nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya CAR-T sejtekkel történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Myelodysplasia vagy myelodysplasiára utaló citogenetikai rendellenesség bizonyítéka bármely csontvelő-biopszián a terápia megkezdése előtt
• Aktív hepatitis B vagy C fertőzést tükröző szerológiai állapot. A hepatitis B magantitestre, hepatitis B felületi antigénre (HBsAg) vagy hepatitis C antitestre pozitív betegeknek negatív polimeráz láncreakcióval (PCR) kell rendelkezniük a szűréskor. A PCR pozitív betegek kizárásra kerülnek
• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegségek (pl. rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus) immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségessége 6 hónapon belül
• Kortikoszteroidok krónikus alkalmazása >= 20 mg prednizonnak megfelelő napi PO
• Élő vakcinák, amelyeket 28 nappal a limfodepletáló kemoterápia előtt adtak be