Zanubrutinib og Lisocabtagene Maraleucel for behandling av Richters syndrom

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av RS - forekomst av diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) hos pasienter med antecedent eller samtidig CLL

• Må ha tilbakefall/refraktær sykdom som definert av ett av følgende:

  • Deltakerne må ha gjennomgått >= 1 tidligere systemisk terapeutisk regime administrert i >= 1 syklus for enten CLL eller RS, og ha hatt enten dokumentert sykdomsprogresjon til siste behandlingsregime, eller refraktær sykdom. ELLER
  • Utviklet RS mens han fikk behandling for KLL
• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Total bilirubin =< 2,0 ganger den institusjonelle øvre normalgrensen (med mindre Gilberts syndrom er dokumentert)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense

• Kreatininclearance >= 30 ml/min

  • Bruk av 24-timers kreatininklaring eller modifisert Cockcroft-Gault-ligning
• Absolutt antall lymfocytter > 100/uL ved screening
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= 40 % ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
• Tilstrekkelig benmarg uavhengig av vekstfaktorstøtte eller infusjonsstøtte ved screening med mindre bevis viser at cytopenien(e) skyldes marginvolvering av KLL/små lymfatiske lymfomer (SLL). Hvis cytopenier skyldes sykdom i benmargen, er noen grad av anemi eller trombocytopeni tillatt, absolutt nøytrofiltall (ANC) må være >= 500
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3 (uavhengig av vekstfaktorstøtte eller infusjonsstøtte ved screening med mindre bevis viser at cytopenien(e) skyldes marginvolvering av CLL/SLL). Hvis cytopenier skyldes sykdom i benmargen, er noen grad av anemi eller trombocytopeni tillatt, må ANC være >= 500
• Blodplater >= 30 000/mm^3 (uavhengig av vekstfaktorstøtte eller infusjonsstøtte ved screening med mindre bevis viser at cytopenien(e) skyldes marginvolvering av CLL/SLL). Hvis cytopenier skyldes sykdom i benmargen er enhver grad av anemi eller trombocytopeni tillatt
• Hemoglobin >= 7 g/dL (uavhengig av vekstfaktorstøtte eller infusjonsstøtte ved screening med mindre bevis viser at cytopenien(e) skyldes marginvolvering av CLL/SLL). Hvis cytopenier skyldes sykdom i benmargen er enhver grad av anemi eller trombocytopeni tillatt
• Radiografisk målbar lymfadenopati (eller målbar ekstranodal sykdom) i henhold til Lugano-kriterier
• Må oppfylle alle institusjonelle standarder for å motta CAR T-cellebehandling
• Forsikringsdekning kreves for liso-cel
• Subjekter (eller juridiske verger) må ha evnen til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

• Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning

  • Oral, intravaginal eller transdermal
  • Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning

  • Oral, injiserbar, implanterbar

    • Merk at barriereprevensjon (inkludert kondomer for menn og kvinner med eller uten sæddrepende middel) anses ikke som en svært effektiv prevensjonsmetode, og hvis den brukes, må denne metoden brukes i kombinasjon med en annen akseptabel metode som er oppført ovenfor. Hvis pasienten bruker hormonelle prevensjonsmidler som p-piller eller utstyr, må en barrieremetode for prevensjon (f.eks. kondom) også brukes

• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke en prevensjonsmetode med en feilrate på < 1 % per år, initiert før første dose av studiemedikamentet, under behandlingsperioden og i minst 90 dager etter CAR-T-celleinfusjonen.

  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (< 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ). Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter

• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjon, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

  • Med kvinnelige partnere i fertil alder må menn forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktrate på < 1 % per år i behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter anti-CD19 CAR- T-celle infusjon. Menn bør unngå å bli far til barn og avstå fra å donere sæd i samme periode.
  • Med gravide kvinnelige partnere må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter human anti-CD19 CAR-T-celleinfusjon for å unngå potensiell embryonal eller fostereksponering. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder

Ekskluderingskriterier:

• En historie med behandling inkludert noen av følgende: tidligere CD19-rettet terapi, behandling med alemtuzumab innen 6 måneder før innrullering, tidligere allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (SCT) eller donorlymfocyttinfusjon (DLI) innen 2 måneder før innrullering
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon med aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD), eller som krever immunsuppressive medisiner for behandling av GVHD, eller har tatt kalsineurin-hemmere innen 4 uker før samtykke
• Utilstrekkelig utvinning fra bivirkninger relatert til tidligere behandling til grad =< 1 (unntatt grad 2 alopecia, nevropati og hypertensjon)
• Er ikke i stand til å svelge oral medisin, eller har betydelig gastrointestinal sykdom som vil begrense absorpsjon av oral medisin
• Aktiv blødning eller historie med blødende diatese (f.eks. hemofili eller von Willebrands sykdom)
• Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP)
• Tilstedeværelse av et gastrointestinalt sår diagnostisert ved endoskopi innen 3 måneder før screening
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification. Merk: Forsøkspersoner med kontrollert atrieflimmer kan melde seg på studien
• Krever eller mottar antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) (i fravær av lupus antikoagulant) > 2 x øvre normalgrense (ULN)
• Behandling med en moderat eller sterk CYP3A-hemmer eller induktor innen 7 dager før første dose zanubrutinib
• Pasienter har kanskje ikke en aktiv interkurrent sykdom eller samtidig malignitet som forventes å begrense overlevelse til < 5 år
• Humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet
• Personer med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, ustabil angina pectoris, lungeavvik eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi CAR-T-celleterapi kan være assosiert med potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med CAR-T-celler, bør amming avbrytes. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Bevis for myelodysplasi eller cytogenetisk abnormitet som indikerer myelodysplasi på enhver benmargsbiopsi før behandlingsstart
• Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon. Pasienter som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff, hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-antistoff må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) ved screening. PCR-positive pasienter vil bli ekskludert
• Anamnese med autoimmun sykdom (dvs. revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus) med behov for immunsuppressiv medisin innen 6 måneder
• Kronisk bruk av kortikosteroider >= 20 mg prednison tilsvarende PO daglig
• Levende vaksiner gitt 28 dager før lymfodepletterende kjemoterapi