Zanubrutinib y Lisocabtagene Maraleucel para el tratamiento del síndrome de Richter

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de RS: aparición de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) en pacientes con LLC anterior o concurrente

• Debe tener una enfermedad recidivante/refractaria según lo definido por uno de los siguientes:

  • Los participantes deben haberse sometido a >= 1 régimen terapéutico sistémico anterior administrado durante >= 1 ciclo para CLL o RS, y haber tenido progresión documentada de la enfermedad al régimen de tratamiento más reciente o enfermedad refractaria. O
  • Desarrolló RS mientras recibía tratamiento para CLL
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Bilirrubina total = < 2,0 veces el límite superior normal institucional (a menos que se documente el síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad

• Depuración de creatinina >= 30 ml/min

  • Usando aclaramiento de creatinina de 24 horas o ecuación modificada de Cockcroft-Gault
• Recuento absoluto de linfocitos > 100/uL en la selección
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 40% por adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
• Médula ósea adecuada independientemente del soporte de factor de crecimiento o soporte de infusión en la selección, a menos que la evidencia muestre que la(s) citopenia(s) se debe(n) a la afectación de la médula por CLL/linfoma linfocítico pequeño (SLL). Si las citopenias se deben a una enfermedad en la médula ósea, se permite cualquier grado de anemia o trombocitopenia, el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser >= 500
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3 (independientemente del apoyo del factor de crecimiento o del apoyo de la infusión en la selección, a menos que la evidencia muestre que la citopenia se debe a la afectación de la médula ósea por CLL/SLL). Si las citopenias se deben a una enfermedad en la médula ósea, se permite cualquier grado de anemia o trombocitopenia, el RAN debe ser >= 500
• Plaquetas >= 30 000/mm^3 (independientemente del apoyo del factor de crecimiento o del apoyo de la infusión en la selección, a menos que la evidencia muestre que la citopenia se debe a la afectación de la médula ósea por CLL/SLL). Si las citopenias se deben a una enfermedad en la médula ósea, se permite cualquier grado de anemia o trombocitopenia.
• Hemoglobina >= 7 g/dL (independientemente del apoyo del factor de crecimiento o el apoyo de la infusión en la selección, a menos que la evidencia muestre que la citopenia se debe a la afectación de la médula ósea por CLL/SLL). Si las citopenias se deben a una enfermedad en la médula ósea, se permite cualquier grado de anemia o trombocitopenia.
• Linfadenopatía medible radiográficamente (o enfermedad extraganglionar medible) según los criterios de Lugano
• Debe cumplir con todos los estándares institucionales para recibir terapia de células T con CAR
• Cobertura de seguro requerida para liso-cel
• Los sujetos (o tutores legales) deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación

  • Oral, intravaginal o transdérmico
  • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación

  • Oral, inyectable, implantable

    • Cabe señalar que la anticoncepción de barrera (incluidos los condones masculinos y femeninos con o sin espermicida) no se considera un método anticonceptivo altamente efectivo y, si se usa, este método debe usarse en combinación con otro método aceptable mencionado anteriormente. Si el paciente está usando anticonceptivos hormonales, como píldoras o dispositivos anticonceptivos, también se debe usar un método anticonceptivo de barrera (p. ej., condones).

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de < 1% por año, iniciado antes de la primera dosis del fármaco del estudio, durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la infusión de células CAR-T.

  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (< 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ). Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

• Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

  • Con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después del CAR-anti-CD19. Infusión de células T. Los hombres deben evitar engendrar un hijo y abstenerse de donar esperma durante este mismo período.
  • Con parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la infusión de células CAR-T anti-CD19 humanas para evitar una posible exposición embrionaria o fetal. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

• Un historial de tratamiento que incluya cualquiera de los siguientes: terapia previa dirigida a CD19, tratamiento con alemtuzumab dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, alotrasplante de células madre hematopoyéticas (SCT) o infusión de linfocitos de donante (DLI) dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción
• Trasplante alogénico previo de células madre con enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD), o que requieren medicamentos inmunosupresores para el tratamiento de GVHD, o han tomado inhibidores de la calcineurina dentro de las 4 semanas anteriores al consentimiento
• Recuperación inadecuada de eventos adversos relacionados con la terapia previa a grado = < 1 (excluyendo alopecia, neuropatía e hipertensión de grado 2)
• No puede tragar medicamentos orales o tiene una enfermedad gastrointestinal significativa que limitaría la absorción de medicamentos orales.
• Sangrado activo o antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand)
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP)
• Presencia de una úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores a la selección
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la Clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Nota: Los sujetos con fibrilación auricular controlada pueden inscribirse en el estudio
• Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes
• Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) (en ausencia de anticoagulante lúpico) > 2 x límite superior normal (LSN)
• Tratamiento con un inhibidor o inductor moderado o potente de CYP3A en los 7 días anteriores a la primera dosis de zanubrutinib
• Es posible que los pacientes no tengan una enfermedad intercurrente activa o una neoplasia maligna concurrente que se espera que limite la supervivencia a < 5 años
• Seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Sujetos con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, angina de pecho inestable, anomalías pulmonares o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque la terapia con células CAR-T puede estar asociada con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con células CAR-T, se debe interrumpir la lactancia. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Evidencia de mielodisplasia o anormalidad citogenética indicativa de mielodisplasia en cualquier biopsia de médula ósea antes del inicio de la terapia
• Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa en la selección. Los pacientes PCR positivos serán excluidos
• Antecedentes de enfermedad autoinmune (es decir, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) con requerimiento de medicación inmunosupresora dentro de los 6 meses
• Uso crónico de corticosteroides >= 20 mg equivalentes de prednisona por vía oral al día
• Vacunas vivas administradas en los 28 días previos a la quimioterapia de depleción de linfocitos