Kasvaimen molekyyliominaisuuksien tutkimus ja transformaatio Endometriumkarsinooman kirurgisen lähestymistavan seulontamalli

1. Tutkimuksen tarkoitus ja merkitys Endometriumkarsinooma on yksi kolmesta yleisimmästä gynekologisten sairauksien pahanlaatuisesta kasvaimesta. Tällä hetkellä sen ilmaantuminen on aiheuttanut maailmanlaajuisesti suhteellisen vakavan terveystaloudellisen taakan, tilastojen mukaan uusien kohdun limakalvon karsinoomatapausten määrä maailmassa ylitti 400 000:ta vuonna 2020. Kiinassa endometriumin karsinooman ilmaantuvuus on toisella sijalla kohdunkaulan syövän jälkeen ja toisella sijalla naisten lisääntymiselinten pahanlaatuisten kasvainten joukossa. Viime vuosina kansanterveysongelmat, kuten verenpainetauti, diabetes mellitus ja huonot elämäntavat, ovat tulleet yhä vakavammiksi, mikä on johtanut kohdun limakalvosyövän ilmaantuvuuden lisääntymiseen ja nuorempaan puhkeamisikään.

   Endometriumsyöpäpotilaiden ennuste liittyy läheisesti heidän kliinispatologisiin ominaisuuksiinsa, kuten vaiheeseen, asteeseen ja patologiseen alatyyppiin. Kohdun limakalvosyöpäpotilaiden ositettu yksilöllinen diagnoosi ja hoito on tärkeä suunta, jota kansainväliset tutkijat ovat jatkuvasti tutkineet. Vuonna 1983 Bohkman ehdotti endometriumin karsinooman kaksijakoista luokittelujärjestelmää, joka perustuu patologisiin ominaisuuksiin jakaa kohdun limakalvon karsinooman kahteen tyyppiin, tyypin I karsinooman kahteen tyyppiin, joista tyypin I syöpä viittaa pääasiassa endometrioidiseen adenokarsinoomaan, tyypin II syöpä sisältää seroosin. karsinooma, kirkassolusyöpä ja muut erityistyypit. Lisänäytöt viittaavat kuitenkin siihen, että tämä lähestymistapa on edelleen rajallinen ohjaamaan potilaiden hoitoa ja tuloksia. Vuonna 2013 amerikkalaiset tutkijat käyttivät Cancer Genome Atlas -tietoja ehdottaakseen edelleen kohdun limakalvon karsinooman molekyylityypitystä, mikä jakoi kohdun limakalvon karsinooman neljään luokkaan: POLE (ultramutoitu), mikrosatelliittien epävakaus (MSI) hypermutoitu, kopioluku alhainen (CNL) ja kopio. -numero korkea (CNH). Niistä POLE (ultramutated) -tyypin ennuste on paras, CNH-tyypin ennuste on huonoin ja kaksi muuta tyyppiä ovat keskellä. Tehokas yksilöllinen diagnoosi ja hoito potilaiden kliiniset patologisten ja molekyylisten ominaisuuksien mukaan on kuuma kysymys, josta kansainväliset tutkijat ovat huolissaan ja jolla on suuri merkitys. Tällä hetkellä leikkauksen jälkeiseen adjuvanttihoitoon liittyy molekyyliominaisuuksiin perustuvia kliinisiä tutkimuksia, ja suuri määrä kohdennettua hoitoa ja immunoterapiaa koskevia tutkimuksia tukee vastaavien lääkkeiden kliinistä käyttöä, toistaiseksi molekyyliominaisuuksien ja kohdun limakalvon karsinoomakirurgian tutkimus on edelleen kesken. niukkuuden tila.

   Vuonna 2018 amerikkalaiset tutkijat julkaisivat prospektiivisen ja retrospektiivisen tutkimuksen laparoskooppisesta leikkauksesta varhaisen kohdunkaulan karsinooman hoitoon. Tulokset viittaavat siihen, että uusiutumisen ja kuoleman riski minimaalisesti invasiivisen leikkauksen ryhmässä on paljon suurempi kuin avoimen leikkauksen ryhmässä, ja syitä ovat todennäköisesti kohdun nostokuppi, laparoskooppisen CO2 pneumoperitoneumin vaikutukset tai kirurgin kokemus. Se sai tutkijat pohtimaan, olisiko vastaavilla tekijöillä vaikutusta myös kohdun limakalvon karsinooman erittäin invasiivisen leikkauksen turvallisuuteen. Lisäksi, mitä tulee kohdun limakalvon karsinooman leikkausreitin valintaan, vaikka laajamittaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että potilaiden ennuste minimaalisesti invasiivisen leikkauksen ja avoimen leikkauksen jälkeen on samanlainen, nykyinen tutkimus ei sisältänyt potilaan molekyyliominaisuuksia. Potilaiden kliinisten ja molekyylisten ominaisuuksien mukaan yksilöllisten, eri ihmisryhmille soveltuvien leikkausstrategioiden muotoilu on tärkeä kliininen ongelma, joka on ratkaistava pikaisesti.

   Tämä projekti perustuu tämän tutkimusryhmän aikaisempien retrospektiivisten tutkimusten tuloksiin, jotta voidaan suorittaa prospektiivisia satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, arvioida edelleen kirurgisten lähestymistapojen vaikutusta sellaisten potilaiden ennusteeseen, joilla on erilaisia ​​molekyyliominaisuuksia omaavien kohdun limakalvosyöpää, luoda kliininen sovellusmalli. perustuu molekyyliominaisuuksiin ohjaamaan kirurgisten reittien valintaa ja muuttamaan se kliinisen päätöksenteon tekniseksi indeksijärjestelmäksi kohdun limakalvosyövän kirurgiselle valinnalle, joka perustuu molekyylien ominaisuuksiin edelleen edistämistä ja käyttöä varten.

2. Tutkimusasema kotimaassa ja ulkomailla Sen jälkeen kun TCGA:n kohdun limakalvon karsinooman molekyylityypitystä ehdotettiin vuonna 2013, monet kansainväliset tutkimusryhmät yksinkertaistivat sitä entisestään, mikä edisti suuresti molekyylityypityksen kliinistä edistämistä ja soveltamista. Nykyinen kohdun limakalvon karsinooman tyypitysjärjestelmä sisältää kanadalaisten tutkijoiden ehdottaman PromisE-luokituksen ja hollantilaisten tutkijoiden ehdottaman TranPORTEC-tyypityksen. Tämän perusteella tutkijat jatkoivat molekyyliominaisuuksien tutkimista ohjatakseen potilaita, jotka saavat postoperatiivista adjuvanttihoitoa. Äskettäin hollantilaiset tutkijat ovat edelleen analysoineet eri molekyyliominaisuuksien vaikutuksia adjuvanttisädehoidon tehoon suuren riskin kohdun limakalvon karsinoomapotilailla PORTEC3-tutkimustietojen perusteella ja suunnittelevat prospektiivista satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (eli PORTEC-4a-tutkimus), joka perustuu TransPORTEC-luokitusohjeet leikkauksen jälkeiseen adjuvanttisädehoitoon potilailla, joilla on korkean riskin kohdun limakalvosyöpä. Hiljattain korealaiset tutkijat julkaisivat analyysin PromisE-tyypityksen tehokkuudesta ja endometriumin syövän hedelmällisyyttä säilyttävästä hoidosta. Yllä olevat tutkimukset osoittavat, että potilaat, joilla on erilaiset molekyyliominaisuudet, reagoivat eri tavalla erilaisiin terapeuttisiin toimenpiteisiin, joten yksilöllisten diagnoosi- ja hoitostrategioiden vahvistaminen eri alatyyppejä omaaville potilaille on tärkeä suunta tulevalle tutkimukselle.

   Leikkaus on endometriumin karsinoomakompleksin tärkein osa. Lisäksi minimaalisesti invasiivisten tekniikoiden soveltaminen vähensi merkittävästi perioperatiivisten komplikaatioiden ilmaantuvuutta, vähensi intraoperatiivista verenhukkaa ja lyhensi keskimääräistä sairaalahoidon kestoa, mutta tämän tekniikan pitkän aikavälin turvallisuus on edelleen tärkeä lisätutkimuksen arvoinen asia. Vaikka kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet, että varhaisen endometriumin karsinooman minimaalisesti invasiivisen leikkauksen pitkän aikavälin ennuste on samanlainen kuin avoimen leikkauksen, mikään yllä olevista tutkimuksista ei käsittänyt potilaiden molekyyliominaisuuksia. Viime vuosina yhä useammat tutkimustulokset ovat osoittaneet molekyyliominaisuuksien merkityksen kohdun limakalvosyöpäpotilaiden ennusteessa ja kerrostetussa hoidossa, joten on tarpeen edelleen arvioida ja analysoida kohdun limakalvosyöpäpotilaiden ennusteita, joilla on erilaiset molekyyliominaisuudet minimaalisen invasiivisen leikkauksen jälkeen. .

   Vuodesta 2018 lähtien amerikkalaiset tutkijat ovat ehdottaneet, että laparoskooppinen radikaali kohdunpoisto liittyy varhaisen kohdunkaulan syövän potilaiden huonoon ennusteeseen verrattuna avoimeen leikkaukseen. Eri maiden tutkimusryhmät ovat tehneet lisätutkimuksia ja analyyseja kirurgisten menetelmien ja pitkän aikavälin ennusteen välisestä suhteesta. kohdunkaulan syöpäpotilaista, ja useimmat johtopäätökset ovat yhdenmukaisia ​​amerikkalaisten tutkijoiden tulosten kanssa. Äskettäin tehty meta-analyysi yhdisti 15 kliinisen tutkimuksen tulokset ja vahvisti edelleen minimaalisesti invasiivisen leikkauksen haittavaikutukset kohdunkaulansyöpäpotilaiden ennusteeseen. Yllä oleva tutkimus on saanut meidät pohtimaan tätä kysymystä lisää, eli kohdun limakalvon karsinooman laparoskooppisessa leikkauksessa on myös pneumoperitoneumin, kohdun kupin ja muiden tekijöiden vaikutusta, joten liittyykö se myös huonompaan ennusteeseen? Tätä asiaa on käsiteltävä edelleen tutkittu ja analysoitu. Viime aikoina tutkijat ovat esittäneet laajamittaisen retrospektiivisen analyysin perusteella näkemyksen, jonka mukaan kohdun kuppien käyttö laparoskooppisessa leikkauksessa liittyy kohdun limakalvosyöpäpotilaiden epäsuotuisaan ennusteeseen ja vatsaontelonsisäistä leviämistä edistävien kohdun kuppien mahdollinen mekanismi on on kehitetty edelleen. Lisäksi kanadalaisten tutkijoiden äskettäinen tutkimus ehdotti, että endometriumin karsinoomapotilaiden taudista vapaa eloonjääminen robottiavusteisen laparoskooppisen leikkauksen jälkeen lyheni merkittävästi, ja ehdotti, että tämä tilanne liittyy todennäköisesti leikkauksen jälkeisen adjuvanttisädehoidon viivästymiseen, joka johtuu viivästyneestä paranemisesta. emättimen mansetista minimaalisen invasiivisen leikkauksen jälkeen. Yllä olevan tilanteen mukaan yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että tutkijoiden on vielä tehtävä syvällisempi ja yksityiskohtaisempi analyysi laparoskooppisen leikkauksen turvallisuudesta endometriumin karsinooman hoidossa sekä erilaisten kirurgisten menetelmien ennustevaikutuksia. molekyyliominaisuuksista, millä on suuri merkitys kohdun limakalvosyövän tarkan yksilöllisen diagnoosin ja hoitojärjestelmän luomisessa tulevaisuudessa.

3. Tähän hankkeeseen suoraan liittyvät alustavat tutkimustulokset tukevat tutkimusryhmää Retrospektiivisen TCGA-aineiston perusteella tutkimusryhmä analysoi leikkausreitin vaikutusta eri molekyyliominaisuuksien omaavien kohdun limakalvosyöpäpotilaiden ennusteeseen. Alustavien tutkimusten mukaan potilailla, joilla oli MSI endometriumin karsinooma, joille tehtiin minimaalisesti invasiivinen ja joilla oli samanlainen ennuste laparotomian jälkeen, kun taas potilailla, joilla oli mikrosatelliittistabiilisuus endometriumin karsinooma, joille tehtiin minimaalisesti invasiivinen leikkaus, oli merkittävästi lyhyempi uusiutumisvapaa eloonjääminen kuin avoimen leikkausryhmän potilailla. Siksi tutkijat uskovat, että MSI:n kohdun limakalvon karsinoomalla on suurempi mutaatiokuormitus ja se voi edistää neoantigeenin ilmentymistä, mikä johtaa vahvempaan kasvainten vastaiseen immuunivasteeseen in vivo, mikä saattaa tasapainottaa laparoskooppisen leikkauksen negatiivisia vaikutuksia kasvaimen leviämisen edistämisessä, mutta tämä ominaisuus on ei esiinny mikrosatelliitin stabiilisuuskasvaimissa.

Myöhemmin tutkijat analysoivat edelleen suhdetta muiden molekyyliominaisuuksien ja eri kirurgisia toimenpiteitä saaneiden endometriumin karsinoomapotilaiden ennusteen välillä. Tutkijoiden tutkimuksen mukaan kohdun limakalvosyöpäpotilailla, joilla oli POLE-geenimutaatioita, homologisia yhdistelmä-DNA-tekniikan korjausreittimutaatioita ja MUC16-geenimutaatioita, oli samanlainen ennuste minimaalisen invasiivisen leikkauksen jälkeen kuin avoimen leikkauksen ryhmässä, kun taas potilailla, joilla oli TP53-geenimutaatioita, oli merkittävästi lyhyempi uusiutuminen. vapaa eloonjääminen minimaalisen invasiivisen leikkauksen jälkeen kuin avoimen leikkauksen ryhmässä. Yllä olevien tulosten avulla tutkijat perustivat alustavasti endometriumin karsinooman valintamallin, joka perustuu molekyyliominaisuuksiin. Yllä olevat tutkimustulokset ovat luoneet vankan pohjan tutkijoiden tulevalle kliiniselle tutkimukselle ja toimivat vahvana tukena tälle tutkimukselle.