Estudo e Transformação das Características Moleculares do Tumor Modelo de Triagem do Carcinoma Endometrial Abordagem Cirúrgica

1. Objetivo e importância da pesquisa O carcinoma endometrial é um dos três tumores malignos mais comuns em doenças ginecológicas. Atualmente, seu surgimento causou um fardo econômico de saúde relativamente sério em todo o mundo, segundo as estatísticas, o número de novos casos de carcinoma endometrial no mundo ultrapassou 400.000 em 2020. Na China, a incidência de carcinoma endometrial perde apenas para o câncer cervical e ocupa o segundo lugar entre as malignidades do trato reprodutivo feminino. Nos últimos anos, problemas de saúde pública como hipertensão, diabetes mellitus e estilo de vida inadequado tornaram-se cada vez mais graves, o que levou ao aumento da incidência de carcinoma de endométrio e a uma idade mais jovem de início.

   O prognóstico de pacientes com carcinoma de endométrio está intimamente relacionado com suas características clínico-patológicas, como estágio, grau e subtipo patológico. O diagnóstico e tratamento individualizado e estratificado de pacientes com carcinoma endometrial é uma direção importante que os estudiosos internacionais têm explorado constantemente. Em 1983, Bohkman propôs o sistema de classificação dicotômica do carcinoma endometrial, que se baseia nas características patológicas para dividir o carcinoma endometrial em dois tipos, o carcinoma tipo I em dois tipos, dos quais o câncer tipo I refere-se principalmente ao adenocarcinoma endometrióide, o carcinoma tipo II inclui seroso carcinoma, carcinoma de células claras e outros tipos especiais. No entanto, evidências adicionais sugerem que essa abordagem ainda é limitada para orientar o tratamento e os resultados dos pacientes. Em 2013, estudiosos americanos usaram os dados do Cancer Genome Atlas para propor ainda mais a tipagem molecular do carcinoma endometrial, que dividiu o carcinoma endometrial em quatro categorias: POLE (ultramutado), instabilidade de microssatélite (MSI) hipermutado, número de cópia baixo (CNL) e cópia -número alto(CNH). Entre eles, o tipo POLE (ultramutado) tem o melhor prognóstico, o tipo CNH tem o pior prognóstico e os outros dois tipos estão no meio. O diagnóstico e tratamento individualizado eficaz de acordo com as características clínico-patológicas e moleculares dos pacientes é uma questão importante que preocupa os estudiosos internacionais e é de grande importância. Atualmente, existem ensaios clínicos relacionados à terapia adjuvante pós-operatória com base em características moleculares, e um grande número de estudos sobre terapia direcionada e imunoterapia apoiam a aplicação clínica de drogas relacionadas; até agora, a pesquisa sobre características moleculares e cirurgia de carcinoma endometrial ainda está em andamento um estado de escassez.

   Em 2018, estudiosos americanos publicaram um estudo prospectivo e retrospectivo sobre cirurgia laparoscópica para o tratamento do carcinoma cervical precoce. Os resultados sugerem que o risco de recorrência e morte no grupo de cirurgia minimamente invasiva é muito maior do que no grupo de cirurgia aberta, e as razões provavelmente incluem o levantamento uterino, os efeitos do pneumoperitônio laparoscópico de CO2 ou a experiência do cirurgião. Isso levou os pesquisadores a se perguntarem se fatores semelhantes também teriam impacto na segurança da cirurgia minimamente invasiva no carcinoma endometrial. Além disso, em relação à escolha da via cirúrgica do carcinoma endometrial, embora ensaios clínicos em larga escala tenham demonstrado que o prognóstico de pacientes após cirurgia minimamente invasiva e cirurgia aberta é semelhante, o presente estudo não incluiu as características moleculares das pacientes. De acordo com as características clínico-patológicas e moleculares dos pacientes, a formulação de estratégias cirúrgicas personalizadas e adequadas para diferentes grupos de pessoas é um importante problema clínico que precisa ser resolvido com urgência.

   Este projeto é baseado nos resultados de estudos retrospectivos anteriores deste grupo de pesquisa, de modo a realizar estudos prospectivos randomizados controlados, avaliar o impacto das abordagens cirúrgicas no prognóstico de pacientes com câncer de endométrio com diferentes características moleculares, estabelecer um modelo de aplicação clínica com base em características moleculares para orientar a seleção de rotas cirúrgicas e transformá-lo em um sistema de índice técnico de tomada de decisão clínica para seleção cirúrgica de câncer de endométrio com base em características moleculares para posterior promoção e aplicação.

2. O status da pesquisa em casa e no exterior Depois que a tipagem molecular do carcinoma endometrial TCGA foi proposta em 2013, muitas equipes de pesquisa internacionais a simplificaram ainda mais, o que promoveu grandemente a promoção clínica e a aplicação da tipagem molecular. O sistema de tipagem de carcinoma endometrial existente inclui a classificação PromisE proposta por estudiosos canadenses, a tipagem TranPORTEC proposta por estudiosos holandeses. Com base nisso, os pesquisadores realizaram mais trabalhos sobre características moleculares para orientar pacientes com terapia adjuvante pós-operatória. Recentemente, estudiosos holandeses analisaram ainda mais os efeitos de diferentes características moleculares na eficácia da quimiorradioterapia adjuvante em pacientes com carcinoma endometrial de alto risco com base nos dados da pesquisa PORTEC3 e estão projetando um estudo prospectivo randomizado controlado (ou seja, estudo PORTEC-4a) com base em Orientação de classificação TransPORTEC para radioterapia adjuvante pós-operatória em pacientes com carcinoma endometrial de alto risco. Recentemente, estudiosos coreanos publicaram uma análise sobre a eficácia da tipagem PromisE e do tratamento de preservação da fertilidade do câncer de endométrio. Os estudos acima mostram que pacientes com diferentes características moleculares respondem de maneira diferente a diferentes medidas terapêuticas, portanto, estabelecer um diagnóstico individualizado e estratégias de tratamento para pacientes com diferentes subtipos é uma direção importante para pesquisas futuras.

   A cirurgia é a parte mais importante do complexo de carcinoma endometrial. Além disso, a aplicação de técnicas minimamente invasivas reduziu significativamente a incidência de complicações perioperatórias, reduziu a perda sanguínea intraoperatória e reduziu o tempo médio de internação hospitalar, mas a segurança a longo prazo dessa técnica ainda é uma questão importante que merece mais investigação. Embora os ensaios clínicos tenham confirmado que o prognóstico a longo prazo da cirurgia minimamente invasiva para o carcinoma endometrial inicial é semelhante ao da cirurgia aberta, nenhum dos estudos acima incluiu as características moleculares dos pacientes. Nos últimos anos, mais e mais evidências de pesquisa mostraram a importância das características moleculares no prognóstico e manejo estratificado de pacientes com carcinoma endometrial, por isso é necessário avaliar e analisar ainda mais o prognóstico de pacientes com carcinoma endometrial com diferentes características moleculares após cirurgia minimamente invasiva .

   Desde 2018, estudiosos americanos propuseram que a histerectomia radical laparoscópica está associada a mau prognóstico em pacientes com câncer cervical precoce em comparação com a cirurgia aberta, equipes de pesquisa em vários países realizaram mais pesquisas e análises sobre a relação entre os métodos cirúrgicos e o prognóstico a longo prazo de pacientes com câncer cervical, e a maioria das conclusões são consistentes com os resultados de estudiosos americanos. Uma meta-análise recente reuniu os resultados de 15 estudos clínicos e confirmou ainda mais os efeitos adversos da cirurgia minimamente invasiva no prognóstico de pacientes com câncer cervical. A pesquisa acima nos levou a pensar mais sobre essa questão, ou seja, a cirurgia laparoscópica do carcinoma endometrial também tem influência do pneumoperitônio, da cúpula uterina e de outros fatores, então também está associada a um pior prognóstico? examinados e analisados. Recentemente, com base na análise retrospectiva em larga escala, os estudiosos apresentaram a visão de que o uso de xícaras uterinas em cirurgia laparoscópica está relacionado ao prognóstico adverso de pacientes com carcinoma endometrial, e o possível mecanismo de xícaras uterinas promovendo a disseminação intraperitoneal tem foi mais elaborado. Além disso, um estudo recente de estudiosos canadenses sugeriu que a sobrevida livre de doença de pacientes com carcinoma endometrial após cirurgia laparoscópica assistida por robótica foi significativamente reduzida e sugeriu que essa situação está provavelmente relacionada ao atraso na radioterapia adjuvante pós-operatória causada pelo atraso na cicatrização do manguito vaginal após cirurgia minimamente invasiva. De acordo com a situação acima, mais e mais evidências sugerem que os investigadores ainda precisam conduzir uma análise mais aprofundada e detalhada da segurança da cirurgia laparoscópica no tratamento do carcinoma endometrial e analisar mais a fundo o impacto prognóstico de diferentes métodos cirúrgicos baseados nas características moleculares, o que é de grande importância para o estabelecimento de um diagnóstico individualizado preciso e sistema de tratamento de carcinoma endometrial no futuro.

3. Os resultados preliminares da pesquisa diretamente relacionados a este projeto apoiam a equipe de pesquisa Com base nos dados retrospectivos do TCGA, a equipe de pesquisa analisou o efeito da via cirúrgica no prognóstico de pacientes com carcinoma endometrial com diferentes características moleculares. De acordo com estudos preliminares, pacientes com carcinoma endometrial MSI submetidas a cirurgia minimamente invasiva e tiveram prognóstico semelhante após laparotomia, enquanto pacientes com carcinoma endometrial de estabilidade microssatélite submetidas a cirurgia minimamente invasiva tiveram sobrevida livre de recorrência significativamente menor do que as do grupo de cirurgia aberta. Portanto, os investigadores acreditam que o carcinoma endometrial MSI tem uma carga mutacional maior e pode promover a expressão de neoantígenos, resultando em uma resposta imune antitumoral mais forte in vivo, o que pode equilibrar os efeitos negativos da cirurgia laparoscópica na promoção da disseminação do tumor, mas esse recurso é não está presente em tumores de estabilidade de microssatélites.

Posteriormente, os pesquisadores analisaram ainda mais a relação entre outras características moleculares e o prognóstico de pacientes com carcinoma endometrial submetidos a diferentes procedimentos cirúrgicos. De acordo com o estudo dos investigadores, pacientes com carcinoma endometrial com mutações no gene POLE, mutações homólogas da via de reparo recombinante e mutações no gene MUC16 tiveram um prognóstico semelhante após cirurgia minimamente invasiva do que o grupo de cirurgia aberta, enquanto pacientes com mutações no gene TP53 tiveram recorrência significativamente mais curta. sobrevida livre após cirurgia minimamente invasiva do que aqueles no grupo de cirurgia aberta. Através dos resultados acima, os investigadores estabeleceram preliminarmente um modelo de seleção de carcinoma endometrial baseado em características moleculares. Os resultados da pesquisa acima estabeleceram uma base sólida para a pesquisa clínica prospectiva dos investigadores e servem como forte suporte para este estudo.