Studium a transformace nádorových molekulárních rysů Screeningový model chirurgického přístupu karcinomu endometria

1. Účel a význam výzkumu Karcinom endometria je jedním ze tří nejčastějších zhoubných nádorů u gynekologických onemocnění. V současnosti jeho vznik způsobil celosvětově poměrně závažnou zdravotně ekonomickou zátěž, podle statistik přesáhl počet nových případů karcinomu endometria ve světě v roce 2020 400 000. V Číně je výskyt karcinomu endometria na druhém místě za rakovinou děložního čípku a na druhém místě mezi malignitami ženského reprodukčního traktu. V posledních letech jsou problémy veřejného zdraví, jako je hypertenze, diabetes mellitus a špatná životospráva, stále závažnější, což vedlo ke zvýšení výskytu karcinomu endometria a nižšímu věku jeho nástupu.

   Prognóza pacientek s karcinomem endometria úzce souvisí s jejich klinicko-patologickými rysy, jako je stadium, stupeň a patologický podtyp. Stratifikovaná individualizovaná diagnostika a léčba pacientek s karcinomem endometria je důležitým směrem, který mezinárodní vědci neustále zkoumají. V roce 1983 Bohkman navrhl dichotomický klasifikační systém karcinomu endometria, který je založen na patologických charakteristikách k rozdělení karcinomu endometria na dva typy, karcinom typu I na dva typy, z nichž karcinom typu I se týká hlavně endometrioidního adenokarcinomu, karcinom typu II zahrnuje serózní karcinom, jasnobuněčný karcinom a další speciální typy. Další důkazy však naznačují, že tento přístup je stále omezený, pokud jde o vedení léčby pacientů a výsledky. V roce 2013 američtí učenci použili data Cancer Genome Atlas k dalšímu návrhu molekulární typizace karcinomu endometria, která rozdělila karcinom endometria do čtyř kategorií: POLE (ultramutovaný), mikrosatelitní nestabilita (MSI) hypermutovaný, Copy-number low (CNL) a Copy -číslo vysoké (CNH). Mezi nimi má nejlepší prognózu POLE (ultramutovaný), typ CNH má nejhorší prognózu a další dva typy jsou uprostřed. Efektivní individualizovaná diagnostika a léčba podle klinicko-patologických a molekulárních charakteristik pacientů je žhavým problémem, který mezinárodní vědci znepokojuje a má velký význam. V současné době probíhají klinické studie související s pooperační adjuvantní terapií na základě molekulárních charakteristik a velké množství studií zaměřených na cílenou terapii a imunoterapii podporuje klinickou aplikaci příbuzných léků， dosud je výzkum molekulárních charakteristik a chirurgie karcinomu endometria stále ve fázi vývoje. stav nedostatku.

   V roce 2018 publikovali američtí vědci prospektivní a retrospektivní studii o laparoskopické chirurgii pro léčbu časného karcinomu děložního hrdla. Výsledky naznačují, že riziko recidivy a úmrtí ve skupině s minimálně invazivním chirurgickým zákrokem je mnohem vyšší než ve skupině s otevřeným chirurgickým zákrokem a důvody pravděpodobně zahrnují děložní zvedací kalíšek, účinky laparoskopického CO2 pneumoperitonea nebo zkušenosti chirurga. Vedlo výzkumníky k otázce, zda by podobné faktory měly také dopad na bezpečnost minimálně invazivní chirurgie u karcinomu endometria. Kromě toho, pokud jde o volbu chirurgické cesty karcinomu endometria, ačkoli rozsáhlé klinické studie prokázaly, že prognóza pacientek po minimálně invazivní operaci a otevřené operaci je podobná, současná studie nezahrnovala molekulární charakteristiky pacientky. Podle klinickopatologických a molekulárních charakteristik pacientů je formulace personalizovaných chirurgických strategií vhodných pro různé skupiny lidí důležitým klinickým problémem, který je třeba urychleně vyřešit.

   Tento projekt je založen na výsledcích předchozích retrospektivních studií této výzkumné skupiny tak, aby bylo možné provést prospektivní randomizované kontrolované studie, dále zhodnotit vliv chirurgických přístupů na prognózu pacientek s karcinomem endometria s různými molekulárními charakteristikami, vytvořit model klinické aplikace založené na molekulárních charakteristikách, aby vedly výběr chirurgických cest a transformovaly jej do klinického rozhodovacího systému technického indexu pro chirurgický výběr karcinomu endometria založený na molekulárních charakteristikách pro další propagaci a aplikaci.

2. Stav výzkumu doma i v zahraničí Poté, co byla v roce 2013 navržena molekulární typizace karcinomu endometria TCGA, mnoho mezinárodních výzkumných týmů ji dále zjednodušilo, což výrazně podpořilo klinickou propagaci a aplikaci molekulární typizace. Stávající systém typizace karcinomu endometria zahrnuje klasifikaci PromisE navrženou kanadskými vědci a typizaci TranPORTEC navrženou nizozemskými vědci. Na základě toho vědci provedli další práci na molekulárních charakteristikách, aby vedli pacienty s pooperační adjuvantní terapií. Holandští vědci nedávno dále analyzovali účinky různých molekulárních charakteristik na účinnost adjuvantní chemoradioterapie u pacientek s vysoce rizikovým karcinomem endometria na základě výzkumných dat PORTEC3 a navrhují prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii (tj. studii PORTEC-4a) založenou na Pokyny klasifikace TransPORTEC pro pooperační adjuvantní radioterapii u pacientek s vysoce rizikovým karcinomem endometria. Nedávno korejští vědci publikovali analýzu účinnosti typizace PromisE a léčby rakoviny endometria zachovávající plodnost. Výše uvedené studie ukazují, že pacienti s různými molekulárními charakteristikami reagují odlišně na různá terapeutická opatření, takže další stanovení individualizovaných diagnostických a léčebných strategií pro pacienty s různými podtypy je důležitým směrem budoucího výzkumu.

   Chirurgie je nejdůležitější součástí komplexu karcinomu endometria. Kromě toho aplikace minimálně invazivních technik významně snížila výskyt perioperačních komplikací, snížila intraoperační krevní ztráty a zkrátila průměrnou délku hospitalizace, ale dlouhodobá bezpečnost této techniky je stále důležitou otázkou hodnou dalšího zkoumání. Přestože klinické studie potvrdily, že dlouhodobá prognóza minimálně invazivní chirurgie časného karcinomu endometria je podobná jako u otevřené operace, žádná z výše uvedených studií nezahrnovala molekulární charakteristiky pacientek. V posledních letech stále více výzkumných důkazů ukazuje důležitost molekulárních charakteristik v prognóze a stratifikovaném managementu pacientek s karcinomem endometria, takže je nutné dále hodnotit a analyzovat prognózu pacientek s karcinomem endometria s různými molekulárními charakteristikami po minimálně invazivní operaci .

   Od roku 2018 američtí vědci navrhli, že laparoskopická radikální hysterektomie je spojena se špatnou prognózou u pacientek s časným karcinomem děložního hrdla ve srovnání s otevřenou operací, výzkumné týmy v různých zemích provedly další výzkum a analýzu vztahu mezi chirurgickými metodami a dlouhodobou prognózou. pacientů s rakovinou děložního čípku a většina závěrů je v souladu s výsledky amerických vědců. Nedávná metaanalýza shromáždila výsledky 15 klinických studií a dále potvrdila nepříznivé účinky minimálně invazivní chirurgie na prognózu pacientek s rakovinou děložního čípku. Výše uvedený výzkum nás vedl k dalšímu zamyšlení nad touto otázkou, to znamená, že laparoskopická operace karcinomu endometria má také vliv pneumoperitonea, děložní jamky a dalších faktorů, je tedy spojena i s horší prognózou? Tuto problematiku je třeba dále rozpracovat zkoumal a analyzoval. Na základě rozsáhlé retrospektivní analýzy vědci nedávno na základě rozsáhlé retrospektivní analýzy vyslovili názor, že používání děložních jamek při laparoskopické chirurgii souvisí s nepříznivou prognózou pacientek s karcinomem endometria a možný mechanismus děložních jamek podporujících intraperitoneální šíření bylo dále rozpracováno. Nedávná studie kanadských vědců navíc naznačila, že přežití bez onemocnění pacientek s karcinomem endometria po roboticky asistované laparoskopické operaci bylo významně zkráceno, a naznačila, že tato situace s největší pravděpodobností souvisí se zpožděním v pooperační adjuvantní radioterapii způsobené opožděným hojením vaginální manžety po minimálně invazivní operaci. Podle výše uvedené situace stále více důkazů naznačuje, že výzkumníci stále potřebují provést hlubší a podrobnější analýzu bezpečnosti laparoskopické chirurgie při léčbě karcinomu endometria a dále analyzovat prognostický dopad různých chirurgických metod založených na na molekulárních charakteristikách, což má velký význam pro stanovení přesné individualizované diagnostiky a systému léčby karcinomu endometria v budoucnu.

3. Předběžné výsledky výzkumu přímo související s tímto projektem podporují výzkumný tým Na základě retrospektivních dat TCGA výzkumný tým analyzoval vliv chirurgické dráhy na prognózu pacientek s karcinomem endometria s různými molekulárními charakteristikami. Podle předběžných studií měly pacientky s MSI karcinomem endometria, které podstoupily minimálně invazivní a po laparotomii podobnou prognózu, zatímco pacientky s karcinomem endometria s mikrosatelitní stabilitou, které podstoupily minimálně invazivní operaci, měly významně kratší dobu přežití bez recidivy než pacientky ve skupině s otevřenou operací. Vyšetřovatelé se proto domnívají, že MSI karcinom endometria má vyšší mutační zátěž a může podporovat expresi neoantigenu, což má za následek silnější protinádorovou imunitní odpověď in vivo, což může vyvážit negativní účinky laparoskopické chirurgie při podpoře šíření nádoru, ale tato vlastnost je není přítomen v nádorech stability mikrosatelitů.

Následně vyšetřovatelé dále analyzovali vztah mezi dalšími molekulárními rysy a prognózou pacientek s karcinomem endometria podstupujících různé chirurgické zákroky. Podle studie výzkumníků měly pacientky s karcinomem endometria s mutacemi genu POLE, mutacemi homologní rekombinantní opravné dráhy a mutacemi genu MUC16 podobnou prognózu po minimálně invazivní operaci než skupina s otevřenou operací, zatímco pacientky s mutacemi genu TP53 měly významně kratší recidivu- volné přežití po minimálně invazivní operaci než u skupiny s otevřenou operací. Prostřednictvím výše uvedených výsledků výzkumníci předběžně vytvořili selekční model endometriálního karcinomu založený na molekulárních vlastnostech. Výše uvedené výsledky výzkumu položily pevný základ pro další prospektivní klinický výzkum výzkumných pracovníků a slouží jako silná podpora pro tuto studii.