Studio e trasformazione delle caratteristiche molecolari tumorali Modello di screening del carcinoma endometriale Approccio chirurgico

1. Scopo della ricerca e significato Il carcinoma dell'endometrio è uno dei tre tumori maligni più comuni nelle patologie ginecologiche. Allo stato attuale, la sua comparsa ha causato un onere economico sanitario relativamente grave in tutto il mondo, secondo le statistiche, il numero di nuovi casi di carcinoma dell'endometrio nel mondo ha superato i 400.000 nel 2020. In Cina, l'incidenza del carcinoma dell'endometrio è seconda solo al cancro cervicale e al secondo posto tra le neoplasie del tratto riproduttivo femminile. Negli ultimi anni, i problemi di salute pubblica come l'ipertensione, il diabete mellito e uno stile di vita scorretto sono diventati sempre più gravi, il che ha portato ad un aumento dell'incidenza del carcinoma dell'endometrio e ad una più giovane età di insorgenza.

   La prognosi delle pazienti con carcinoma endometriale è strettamente correlata alle loro caratteristiche clinicopatologiche, come stadio, grado e sottotipo patologico. La diagnosi individualizzata stratificata e il trattamento dei pazienti con carcinoma endometriale è una direzione importante che gli studiosi internazionali hanno costantemente esplorato. Nel 1983, Bohkman ha proposto il sistema di classificazione dicotomico del carcinoma endometriale, che si basa sulle caratteristiche patologiche per dividere il carcinoma endometriale in due tipi, il carcinoma di tipo I in due tipi, di cui il cancro di tipo I si riferisce principalmente all'adenocarcinoma endometrioide, il carcinoma di tipo II include sieroso carcinoma, carcinoma a cellule chiare e altri tipi speciali. Tuttavia, ulteriori prove suggeriscono che questo approccio è ancora limitato nel guidare la gestione e l'esito dei pazienti. Nel 2013, gli studiosi americani hanno utilizzato i dati del Cancer Genome Atlas per proporre ulteriormente la tipizzazione molecolare del carcinoma dell'endometrio, che ha diviso il carcinoma dell'endometrio in quattro categorie: POLE (ultramutato), instabilità dei microsatelliti (MSI) ipermutato, numero di copie basso (CNL) e copia -numero alto (CNH). Tra questi, il tipo POLE (ultramutato) ha la prognosi migliore, il tipo CNH ha la prognosi peggiore e gli altri due tipi sono nel mezzo. Una diagnosi e un trattamento individualizzati efficaci in base alle caratteristiche clinicopatologiche e molecolari dei pazienti è una questione calda che preoccupa gli studiosi internazionali ed è di grande importanza. Al momento, esistono studi clinici relativi alla terapia adiuvante postoperatoria basati su caratteristiche molecolari e un gran numero di studi sulla terapia mirata e sull'immunoterapia supportano l'applicazione clinica di farmaci correlati, finora la ricerca sulle caratteristiche molecolari e sulla chirurgia del carcinoma endometriale è ancora in corso uno stato di scarsità.

   Nel 2018 studiosi americani hanno pubblicato uno studio prospettico e retrospettivo sulla chirurgia laparoscopica per il trattamento del carcinoma cervicale precoce. I risultati suggeriscono che il rischio di recidiva e morte nel gruppo di chirurgia minimamente invasiva è molto più elevato rispetto al gruppo di chirurgia a cielo aperto e le ragioni possono includere il sollevamento della coppa uterina, gli effetti del pneumoperitoneo laparoscopico con CO2 o l'esperienza del chirurgo. Ha portato i ricercatori a chiedersi se fattori simili avrebbero anche un impatto sulla sicurezza della chirurgia minimamente invasiva nel carcinoma dell'endometrio. Inoltre, per quanto riguarda la scelta della via chirurgica del carcinoma endometriale, sebbene studi clinici su larga scala abbiano dimostrato che la prognosi dei pazienti dopo chirurgia mininvasiva e chirurgia a cielo aperto è simile, lo studio corrente non ha incluso le caratteristiche molecolari del paziente. Secondo le caratteristiche clinicopatologiche e molecolari dei pazienti, la formulazione di strategie chirurgiche personalizzate adatte a diversi gruppi di persone è un problema clinico importante che deve essere risolto con urgenza.

   Questo progetto si basa sui risultati di precedenti studi retrospettivi di questo gruppo di ricerca, in modo da effettuare studi prospettici randomizzati controllati, valutare ulteriormente l'impatto degli approcci chirurgici sulla prognosi delle pazienti con carcinoma dell'endometrio con caratteristiche molecolari diverse, stabilire un modello di applicazione clinica basato su caratteristiche molecolari per guidare la selezione delle vie chirurgiche e trasformarlo in un sistema di indice tecnico decisionale clinico per la selezione chirurgica del cancro dell'endometrio basato su caratteristiche molecolari per un'ulteriore promozione e applicazione.

2. Lo stato della ricerca in patria e all'estero Dopo che la tipizzazione molecolare del carcinoma endometriale TCGA è stata proposta nel 2013, molti team di ricerca internazionali l'hanno ulteriormente semplificata, il che ha notevolmente promosso la promozione clinica e l'applicazione della tipizzazione molecolare. L'attuale sistema di tipizzazione del carcinoma endometriale include la classificazione PromisE proposta da studiosi canadesi, la tipizzazione TranPORTEC proposta da studiosi olandesi. Sulla base di ciò, i ricercatori hanno svolto ulteriori lavori sulle caratteristiche molecolari per guidare i pazienti con terapia adiuvante postoperatoria. Recentemente, studiosi olandesi hanno ulteriormente analizzato gli effetti di diverse caratteristiche molecolari sull'efficacia della chemioradioterapia adiuvante in pazienti con carcinoma endometriale ad alto rischio sulla base dei dati della ricerca PORTEC3 ， e stanno progettando uno studio prospettico randomizzato controllato (vale a dire lo studio PORTEC-4a) basato su Guida alla classificazione TransPORTEC per la radioterapia adiuvante postoperatoria in pazienti con carcinoma endometriale ad alto rischio. Recentemente, studiosi coreani hanno pubblicato un'analisi sull'efficacia della tipizzazione PromisE e sul trattamento di conservazione della fertilità del cancro dell'endometrio. Gli studi di cui sopra mostrano che i pazienti con diverse caratteristiche molecolari rispondono in modo diverso a diverse misure terapeutiche, quindi stabilire ulteriormente strategie di diagnosi e trattamento individualizzate per pazienti con diversi sottotipi è una direzione importante per la ricerca futura.

   La chirurgia è la parte più importante del complesso del carcinoma endometriale. Inoltre, l'applicazione di tecniche minimamente invasive ha ridotto significativamente l'incidenza di complicanze perioperatorie, ha ridotto la perdita di sangue intraoperatoria e ha accorciato la durata media della degenza ospedaliera, ma la sicurezza a lungo termine di questa tecnica è ancora una questione importante degna di ulteriori indagini. Sebbene gli studi clinici abbiano confermato che la prognosi a lungo termine della chirurgia minimamente invasiva per il carcinoma endometriale precoce è simile a quella della chirurgia a cielo aperto, nessuno degli studi di cui sopra ha incluso le caratteristiche molecolari dei pazienti. Negli ultimi anni, sempre più evidenze di ricerca hanno dimostrato l'importanza delle caratteristiche molecolari nella prognosi e nella gestione stratificata delle pazienti con carcinoma endometriale, pertanto è necessario valutare e analizzare ulteriormente la prognosi delle pazienti con carcinoma endometriale con caratteristiche molecolari diverse dopo chirurgia mini-invasiva .

   Dal 2018, studiosi americani hanno proposto che l'isterectomia radicale laparoscopica sia associata a prognosi sfavorevole nelle pazienti con carcinoma cervicale in fase iniziale rispetto alla chirurgia a cielo aperto, gruppi di ricerca in vari paesi hanno svolto ulteriori ricerche e analisi sulla relazione tra metodi chirurgici e prognosi a lungo termine dei malati di cancro cervicale, e la maggior parte delle conclusioni sono coerenti con i risultati degli studiosi americani. Una recente meta-analisi ha riunito i risultati di 15 studi clinici e ha ulteriormente confermato gli effetti avversi della chirurgia minimamente invasiva sulla prognosi delle pazienti con cancro cervicale. La ricerca di cui sopra ci ha portato a riflettere ulteriormente su questa domanda, ovvero la chirurgia laparoscopica del carcinoma dell'endometrio ha anche l'influenza di pneumoperitoneo, coppa uterina e altri fattori, quindi è anche associata a una prognosi peggiore? Questo problema deve essere approfondito esaminato e analizzato. Recentemente, sulla base di analisi retrospettive su larga scala, gli studiosi hanno avanzato l'opinione che l'uso delle coppe uterine in chirurgia laparoscopica sia correlato alla prognosi sfavorevole delle pazienti con carcinoma endometriale e il possibile meccanismo delle coppe uterine che promuovono la diffusione intraperitoneale ha stata ulteriormente elaborata. Inoltre, un recente studio condotto da studiosi canadesi ha suggerito che la sopravvivenza libera da malattia delle pazienti con carcinoma endometriale dopo chirurgia laparoscopica robot-assistita è stata significativamente ridotta e ha suggerito che questa situazione è molto probabilmente correlata al ritardo nella radioterapia adiuvante postoperatoria causata dalla ritardata guarigione della cuffia vaginale dopo chirurgia mini-invasiva. Secondo la situazione di cui sopra, sempre più evidenze suggeriscono che i ricercatori devono ancora condurre un'analisi più approfondita e dettagliata della sicurezza della chirurgia laparoscopica nel trattamento del carcinoma dell'endometrio e analizzare ulteriormente l'impatto prognostico di diversi metodi chirurgici basati sulle caratteristiche molecolari, che è di grande importanza per l'istituzione di un preciso sistema di diagnosi e trattamento individualizzato del carcinoma dell'endometrio in futuro.

3. I risultati preliminari della ricerca direttamente correlati a questo progetto supportano il gruppo di ricerca Sulla base dei dati retrospettivi del TCGA, il gruppo di ricerca ha analizzato l'effetto del percorso chirurgico sulla prognosi delle pazienti con carcinoma endometriale con diverse caratteristiche molecolari. Secondo studi preliminari, i pazienti con carcinoma endometriale MSI sottoposti a chirurgia minimamente invasiva e avevano una prognosi simile dopo laparotomia, mentre i pazienti con carcinoma endometriale a stabilità microsatellitare sottoposti a chirurgia minimamente invasiva avevano una sopravvivenza libera da recidiva significativamente più breve rispetto a quelli del gruppo di chirurgia aperta. Pertanto, i ricercatori ritengono che il carcinoma endometriale MSI abbia un carico mutazionale più elevato e possa promuovere l'espressione del neoantigene, risultando in una risposta immunitaria antitumorale più forte in vivo, che può bilanciare gli effetti negativi della chirurgia laparoscopica nel promuovere la disseminazione del tumore, ma questa caratteristica è non presente nei tumori di stabilità dei microsatelliti.

Successivamente, i ricercatori hanno ulteriormente analizzato la relazione tra altre caratteristiche molecolari e la prognosi dei pazienti con carcinoma endometriale sottoposti a diverse procedure chirurgiche. Secondo lo studio dei ricercatori, i pazienti con carcinoma endometriale con mutazioni del gene POLE, mutazioni omologhe del percorso di riparazione ricombinante e mutazioni del gene MUC16 avevano una prognosi simile dopo chirurgia minimamente invasiva rispetto al gruppo di chirurgia aperta, mentre i pazienti con mutazioni del gene TP53 avevano una recidiva significativamente più breve- sopravvivenza libera dopo chirurgia minimamente invasiva rispetto a quelli nel gruppo di chirurgia a cielo aperto. Attraverso i risultati di cui sopra, i ricercatori hanno preliminarmente stabilito un modello di selezione del carcinoma endometriale basato su caratteristiche molecolari. I risultati della ricerca di cui sopra hanno gettato solide basi per l'ulteriore ricerca clinica prospettica dei ricercatori e fungono da forte supporto per questo studio.