Venetoclax Plus -atsasitidiini versus intensiivinen kemoterapia hyväkuntoisille potilaille, joilla on äskettäin diagnosoitu NPM1-mutaatio AML (VINCENT)
Venetoclax Plus -atsasitidiini verrattuna tavalliseen intensiiviseen kemoterapiaan potilaille, joilla on äskettäin diagnosoitu akuutti myelooinen leukemia (AML) ja NPM1-mutaatiot, jotka ovat oikeutettuja intensiiviseen hoitoon
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
AML on pahanlaatuisten varhaisten myeloidisolujen heterogeeninen sairaus, jonka ennuste on huono. Tällä hetkellä ainoa potentiaalisesti parantava hoito AML-potilaille on intensiivinen induktiokemoterapia, jossa 7 päivän vakioannos sytarabiinia ja 3 päivää antrasykliiniä (7+3), jota seuraa joko useita konsolidaatiokemoterapiakursseja suuriannoksisella sytarabiinilla tai allogeenisella varrella. solunsiirto standardin hoitona (SOC). Täydellinen remissio (CR) saavutetaan tällä induktiokemoterapialla 60-80 %:lla nuoremmista potilaista (16-60-vuotiaat) ja noin 50 %:lla vanhemmista, ≥ 60-vuotiaista potilaista. Tämä induktiokemoterapia on kuitenkin myrkyllistä johtuen pitkittyneestä myelosuppressiosta, joka johtaa infektiokomplikaatioihin ja elintoksisuuteen, johon liittyy vakavaa pahoinvointia, mukosiittia, paksusuolentulehdusta ja kardiotoksisuutta. Jokainen tämän intensiivisen kemoterapian sykli johtaa yleensä potilaiden pitkittyneeseen sairaalahoitoon ja vaatii laajaa tukihoitoa verivalmisteilla ja infektiolääkkeillä. Lisäksi potilailla, joita hoidetaan intensiivisellä induktiokemoterapialla, on lisääntynyt riski saada useita vakavia pitkäaikaisia sivuvaikutuksia, mukaan lukien sydän- ja neurologiset seuraukset, hedelmättömyys ja sekundaariset syövät. Korkea toksisuustaakka yleensä ja sydän- ja verisuonitoksisuus lisää johdonmukaisesti kokonaiskustannuksia intensiivisessä induktio- ja konsolidaatiokemoterapiassa. Tästä näkökulmasta katsottuna tarvitaan hoitoja, joilla on pienempi toksisuus ja parempi teho.
Varhaisen kuolleisuuden suuren riskin vuoksi iäkkäitä potilaita ja potilaita, joilla on vaikeita sairauksia, hoidetaan tyypillisesti ei-intensiivisellä kemoterapialla joko pieniannoksisella sytarabiinilla (LDAC) tai hypometyloivalla aineella (HMA), joko atsasitidiinilla tai desitabiinilla. hoidot tarjoavat parhaimmillaan vaatimattoman tehokkuuden, kun CR-aste on vain 10–30 % ja keskimääräinen eloonjäämisaika on 6–12 kuukautta. Yhdistelmien B-solulymfooma-2-estäjän venetoklaxin kanssa on osoitettu tuottavan CR:n 50–75 prosenttia potilaat, jotka eivät ole kelvollisia intensiiviseen kemoterapiaan. Paras vaste venetoklaksiin perustuvilla hoito-ohjelmilla, joiden vasteprosentti on jopa 93 % ja kahden vuoden kokonaiseloonjäämisaste 75 %, on löydetty muun muassa suuresta AML-potilaiden ryhmästä, joilla on mutaatioita NPM1-geenissä. Normaali intensiivinen hoito NPM1-mutatoituneilla AML-potilailla, joilla ei ole haitallisia riskipiirteitä ja joka yleensä koostuu tavallisesta hoitokemoterapiasta ja gemtutsumabiotsogamisiinista (GO), indusoi CR-asteita noin 85 % ja johtaa noin 40-50 %:n 5 vuoden kokonaiseloonjäämiseen. Venetoklaksipohjaisten yhdistelmien vasteen nopeus ja kestävyys yhden haaran tutkimuksissa NPM1-mutaation saaneilla AML-potilailla verrattuna intensiivisen kemoterapian tuloksiin. Retrospektiivinen analyysi iäkkäillä AML-potilailla, joilla oli NPM1-mutaatio, havaitsi remissioasteen 73 %:lla koko kohortissa ja 96 %:lla yli 65-vuotiailla potilailla. Venetoklaksipohjainen yhdistelmä HMA-atsasitidiinin kanssa on yleensä hyvin siedetty ja sen turvallisuusprofiili on parempi kuin intensiivinen kemoterapia.
Näiden saatavilla olevien kliinisten tietojen perusteella oletetaan, että ei-intensiivinen hoito venetoklaxilla ja atsasitidiinilla NPM1-mutatoituneilla AML-potilailla voi olla samanarvoinen tai parempi kuin tavallinen intensiivinen hoito remissioasteen, relapsivapaan eloonjäämisen, hoitoon liittyvän kuolleisuuden ja terveyden suhteen. - liittyvä elämänlaatu. Tämän satunnaistetun kontrolloidun vaiheen II tutkimuksen (VINCENT) tarkoituksena on arvioida ei-intensiivisen venetolkax- ja atsasitidiinihoidon (Ven+Aza-haara) tehoa ja siedettävyyttä laajalla ikäalueella äskettäin diagnosoiduilla NPM1-mutatoituneilla AML-potilailla, jotka sopivat intensiiviseen kemoterapiaan verrattuna tavanomaiseen hoitokemoterapiaan plus GO (SOC-haara).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Manja Reimann, Dr.
- Puhelinnumero: 3091 +49 351 458
- Sähköposti: vincent@ukdd.de
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Frank Fiebig
- Puhelinnumero: 5198 +49 351 458
- Sähköposti: vincent@ukdd.de
Opiskelupaikat
-
-
-
Aachen, Saksa, 52074
- Rekrytointi
- Universitätsklinikum Aachen
-
Päätutkija:
- Edgar Jost, Prof.
-
Augsburg, Saksa, 86156
- Rekrytointi
- Universitätsklinikum Augsburg
-
Päätutkija:
- Christoph Schmid, Prof.
-
Chemnitz, Saksa, 09116
- Rekrytointi
- Klinikum Chemnitz gGmbH
-
Päätutkija:
- Mathias Hänel, Prof.
-
Cologne, Saksa, 50937
- Ei vielä rekrytointia
- Universiätsklinikum Köln
-
Dresden, Saksa, 01307
- Rekrytointi
- Universitätsklinikum Dresden
-
Päätutkija:
- Christoph Röllig, Prof.
-
Erlangen, Saksa, 91054
- Rekrytointi
- Universitätsklinikum Erlangen
-
Päätutkija:
- Stefan Krause, Prof.
-
Frankfurt am Main, Saksa, 60590
- Rekrytointi
- Johann Wolfgang Goethe-Universität
-
Päätutkija:
- Björn Steffen, Dr.
-
Halle, Saksa, 06120
- Rekrytointi
- Universitätsklinikum Halle
-
Päätutkija:
- Christine Dierks, Prof.
-
Heidelberg, Saksa, 69120
- Rekrytointi
- Universitatsklinikum Heidelberg
-
Päätutkija:
- Tim Sauer, Dr.
-
Kiel, Saksa, 24105
- Rekrytointi
- Universitatsklinikum Schleswig-Holstein
-
Päätutkija:
- Lars Fransecky, Dr.
-
Leipzig, Saksa, 04103
- Rekrytointi
- Universitatsklinikum Leipzig
-
Päätutkija:
- Klaus Metzeler, Prof.
-
Mannheim, Saksa, 68167
- Rekrytointi
- Klinikum Mannheim gGmbH
-
Päätutkija:
- Nadine Müller, Dr.
-
Marburg, Saksa, 35043
- Rekrytointi
- Philipps-Universität Marburg Fachbereich Medizin
-
Päätutkija:
- Andreas Neubauer, Prof.
-
Münster, Saksa, 48149
- Rekrytointi
- Universitätsklinikum Münster
-
Päätutkija:
- Christoph Schliemann, Prof.
-
Nuremberg, Saksa, 90419
- Rekrytointi
- Klinikum Nürnberg-Nord
-
Päätutkija:
- Kerstin Schäfer-Eckart, Dr.
-
Regensburg, Saksa, 93049
- Rekrytointi
- Krankenhaus Barmherzige Brüder
-
Päätutkija:
- Nadia Maguire
-
Stuttgart, Saksa, 70376
- Rekrytointi
- Robert-Bosch-Krankenhaus
-
Päätutkija:
- Martin Kaufmann, Dr.
-
-
North Rhine-Westphalia
-
Essen, North Rhine-Westphalia, Saksa, 45147
- Rekrytointi
- Universitätsklinikum Essen
-
Päätutkija:
- Maher Hanoun, PD Dr.
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus
- Äskettäin diagnosoitu CD33-positiivinen AML, jossa on NPM1-mutaatio WHO:n kriteerien mukaan
- Ikä 18-70 vuotta
Sopii intensiiviseen kemoterapiaan, jonka määrittelee
- ECOG-suorituskykytila 0-2
- Riittävä maksan toiminta: ALAT/ASAT/bilirubiini ≤ 2,5 x ULN, ellei katsota johtuvan leukeemisesta elimestä. Huomautus: Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla bilirubiini voi olla > 2,5 x ULN tutkijan ja koordinoivan tutkijan välistä keskustelua kohti.
- Riittävä munuaisten toiminta mitattuna seerumin kreatiniiniarvolla ≤ 1,5 x ULN TAI kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft Gaultin kaavan mukaan) ≥ 50 ml/min
- WBC < 25 x 109/l (<25 000/µL), aikaisempi hydroksiurea saa täyttää tämän kriteerin
- Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus.
- Miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava pidättymään suojaamattomasta seksistä ja siittiöiden luovutuksesta tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 7 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
Poissulkemiskriteerit:
- FLT3-mutaation aktivoiminen
- Relapsoitunut tai refraktorinen AML
- AML aiemman sytotoksisen hoidon jälkeen myelodysplasian (MDS) jälkeen
- Aiempi pahanlaatuinen kasvain, paitsi MDS, ellei koehenkilö ole ollut taudista vapaa ≥ 1 vuoden ajan ennen tutkimushoidon aloittamista (poikkeuksia ovat ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan tai rinnan karsinooma in situ , eturauhassyövän satunnainen histologinen löydös (T1a tai T1b käyttämällä kasvain-, solmu-, etäpesäke- ja etäpesäkkeiden kliinistä määritysjärjestelmää)
- Aikaisempi hoito HMA:lla tai venetoklaxilla
- Aiempi AML-hoito paitsi hydroksiurea
- Aiempi kumulatiivinen altistuminen antrasykliineille > 200 mg/m^2 doksorubisiiniekvivalenttia
- Ainoastaan keskushermostosairaus tai ekstramedullaarinen sairaus
- Tunnettu yliherkkyys valmisteen apuaineille tai mille tahansa tämän tutkimuksen yhteydessä annetulle aineelle, mukaan lukien venetoklax, atsasitidiini, sytarabiini, daunorubisiini, gemtutsumabi-otsogamisiini tai mitoksantroni
Tunnettu positiivisuus ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) ja aiempi aktiivinen tai krooninen tarttuva hepatiitti, ellei serologia osoita infektion puhdistumista (ts.
PCR:llä havaitsematon viruskuorma hepatiittia varten).
- Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
- Mikä tahansa imeytymishäiriö
New York Heart Associationin (NYHA) sydän- ja verisuonivammaisuusluokka ≥ 2; epästabiili sepelvaltimotauti (MI yli 6 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa on sallittu); vakavat sydämen kammiorytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriötä estävää hoitoa.
Huomautus: Luokka 2 määritellään sydänsairaudeksi, jossa potilaat tuntevat olonsa mukavaksi levossa, mutta tavallinen fyysinen toiminta johtaa väsymykseen, sydämentykytyksiin, hengenahdistukseen tai anginakipuun.
- Krooninen hengityselinten sairaus, joka vaatii jatkuvaa hapen käyttöä
- Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä tutkittavan yhteistyötä tutkimuksen tai tutkimustulosten arvioinnin vaatimusten kanssa
- Samanaikainen osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen
- Raskaana olevat tai imettävät naiset. Imetys on lopetettava ennen hoidon aloittamista ja sen aikana, ja se tulee lopettaa vähintään 3 kuukauden ajaksi hoidon päättymisen jälkeen.
Potilaat, jotka eivät ole halukkaita noudattamaan tiukasti erittäin tehokkaita ehkäisyvaatimuksia, mukaan lukien hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, joiden Pearl-indeksi on < 1 % vuodessa yhdessä estemenetelmän kanssa tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkestä 7 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta, ellei jokin seuraavista seuraavat kriteerit täyttyvät:
- postmenopausaalinen (12 kuukauden luonnollinen amenorrea tai 6 kuukauden amenorrea seerumin FSH:n ollessa > 40 U/ml)
- postoperatiivinen (6 viikkoa molemminpuolisen munasarjan poiston jälkeen kohdunpoiston kanssa tai ilman)
- lääketieteellisesti vahvistettu munasarjojen vajaatoiminta
- vasektomia Huomautus: Tällä hetkellä ei tiedetä, vähentääkö venetoklaksi hormonaalisten ehkäisyvälineiden tehoa. Tästä syystä naisten on käytettävä estemenetelmää hormonaalisen ehkäisyn lisäksi.
- Aiemmin kliinisesti merkittävä maksakirroosi (esim. Child-Pugh-luokka B ja C)
- Elävät virusrokotteet, jotka on annettu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista Huomautus: koronarokotteet eivät ole eläviä viruksia vastaan suunnattuja rokotteita, eivätkä ne kuulu tämän kriteerin piiriin.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ven+Aza käsi
ei-intensiivinen hoito: venetoklaksi plus atsasitidiini
|
Induktiosykli 1: 100 mg venetoklaxia p.o. päivänä 1; 200 mg venetoklaxia p.o. päivänä 2; 400 mg venetoklaxia p.o. päivinä 3-28; 75 mg/m2 atsasitidiinia s.c. päivinä 1-7 Induktiosyklit 2-3: 400 mg venetoklaxia p.o. päivinä 1-28; 75 mg/m2 atsasitidiinia s.c. päivinä 1-7 Postremission syklit 1-9: 400 mg venetoklaxia p.o. päivinä 1-28; 75 mg/m2 atsasitidiinia s.c. päivinä 1-7 |
|
Active Comparator: SOC-varsi
hoidon standardi: intensiivinen kemoterapia sekä gemtutsumabi-otsogamisiini
|
Induktiosykli 1: 200 mg/m^2 sytarabiinia jatkuva inf i.v. päivinä 1-7; 60 mg/m2 daunorubisiinia i.v. päivinä 3-5; 3 mg/m^2 (enintään 1 injektiopullo) gemtutsumabi-otsogamisiini i.v. päivinä 1+4+7 Induktiosykli 2 (potilaat, jotka eivät ole remissiossa, kohtalaiset tai eivät reagoi): 3000/1000 mg/m^2 sytarabiinia i.v. BID päivinä 1-3; 10 mg/m^2 mitoksantronia i.v. päivinä 3-5 Postremission syklit 1-3: 3000/1000 mg/m^2 sytarabiinia i.v. TARJOUS päivinä 1-3 |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
modifioitu tapahtumaton eloonjääminen (mEFS)
Aikaikkuna: aikaväli satunnaistamisen päivämäärästä joko ensisijaisen hoidon epäonnistumiseen tai hematologiseen relapsiin tai molekyylin vajaatoimintaan tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin
|
|
aikaväli satunnaistamisen päivämäärästä joko ensisijaisen hoidon epäonnistumiseen tai hematologiseen relapsiin tai molekyylin vajaatoimintaan tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoidon siedettävyys
Aikaikkuna: FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
CTCAE-asteiden 3 ja 4 haittatapahtumien kumulatiivista esiintymistä
|
FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
|
Remission (CR/CRi/CRh) nopeus
Aikaikkuna: FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
CR/CRi/CRh-taajuus määritellään niiden potilaiden osuutena, jotka saavuttivat CR:n tai CRi:n tai CRh:n tutkimukseen osallistumisen aikana.
|
FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
|
molekyylivastenopeus
Aikaikkuna: FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
Niiden potilaiden osuus, joilla ei ole havaittavissa olevia NPM1-mutanttitranskriptejä tai joilla on havaittavissa olevia NPM1-mutanttitranskriptejä, jotka eivät täytä mitään molekyylin vajaatoiminnan määritelmistä tutkimukseen osallistumisen aikana.
|
FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
|
molekyylien pysyvyysnopeus
Aikaikkuna: FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
Niiden potilaiden osuus, joilla on havaittavissa olevia NPM1-mutanttitranskriptejä neljän hoitojakson jälkeen alle 4 log10:n laskun lähtötasosta.
|
FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
|
CR/CRi/CRh:n nopeus MRD-negatiivisuudella
Aikaikkuna: FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat CR:n tai CRi:n tai CRh:n NPM1-mutanttitranskripteillä/ABL1-transkripteillä <0,01 %
opintoihin osallistumisen aikana.
|
FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
|
varhainen kuolleisuus
Aikaikkuna: FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
Varhainen kuolleisuus määritellään kuolemaksi mistä tahansa syystä 14, 30 ja 60 päivän kuluessa aloitushoidon päivästä 1.
|
FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
|
Relapse-free survival (RFS)
Aikaikkuna: FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
Relapsivapaa eloonjääminen määritellään ajanjaksoksi ensimmäisen CR/CRi/CRh:n päivämäärästä joko morfologiseen tai molekulaariseen relapsiin tai kuolemaan remissiossa.
|
FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
Kokonaiseloonjääminen määritellään ajanjaksoksi satunnaistamisen päivämäärästä mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
|
FPFV:stä LPLV:hen [4 vuotta]
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Christoph Röllig, Prof., Technische Universität Dresden, Medical Faculty Carl Gustav Carus
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Neoplastiset prosessit
- Leukemia, myeloidi
- Leukemia
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Hemic- ja imusuutteet
- Leukemia, myelooinen, akuutti
- Neoplasma, jäännös
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Orgaaniset kemikaalit
- Heterosykliset yhdisteet, 1-rengas
- Heterosykliset yhdisteet
- Nukleiinihapot, nukleotidit ja nukleosidit
- Hiilihydraatit
- Glykosidit
- Vasta -aineet, monoklonaalinen, humanisoitu
- Vasta -aineet, monoklonaalinen
- Vasta -aineet
- Immunoglobuliinit
- Immunoproteiinit
- Veriproteiinit
- Seerumin globuliinit
- Globuliinit
- Syytidiini
- Pyrimidiininnukleosidit
- Pyrimidiinit
- AZA -yhdisteet
- Nukleosidit
- Ribonukleosidit
- Aminoglykosidit
- Kalicheamicins
- Gemtutsumabi
- Atsasitidiini
- Venetoclax
Muut tutkimustunnusnumerot
- TUD-VINC01-080
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .