Venetoclax plus azacitidine versus intensieve chemotherapie voor fitte patiënten met nieuw gediagnosticeerde NPM1-gemuteerde AML (VINCENT)

Inclusiecriteria:

1. Een ondertekende geïnformeerde toestemming
2. Nieuw gediagnosticeerde CD33-positieve AML met NPM1-mutatie volgens criteria van de WHO
3. Leeftijd 18-70 jaar

4. Geschikt voor intensieve chemotherapie, gedefinieerd door

   • ECOG-prestatiestatus van 0-2
   • Adequate leverfunctie: ALAT/ASAT/Bilirubine ≤ 2,5 x ULN tenzij overwogen vanwege betrokkenheid van leukemie-organen Opmerking: Proefpersonen met het syndroom van Gilbert kunnen een bilirubine > 2,5 x ULN hebben per bespreking tussen de onderzoeker en de coördinerende onderzoeker.
   • Adequate nierfunctie beoordeeld door serumcreatinine ≤ 1,5x ULN OF creatinineklaring (volgens Cockcroft Gault-formule) ≥ 50 ml/min
5. WBC < 25 x 109/L (<25.000/µL), voorafgaand hydroxyureum mag aan dit criterium voldoen
6. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
7. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om af te zien van onbeschermde seks en spermadonatie vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve serum- of urinezwangerschapstest worden uitgevoerd binnen 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. FLT3-mutatie activeren
2. Recidiverende of refractaire AML
3. AML na voorafgaande myelodysplasie (MDS) met voorafgaande cytotoxische behandeling
4. Voorgeschiedenis van maligniteit, anders dan MDS, tenzij de proefpersoon ≥ 1 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling vrij van de ziekte was (uitzonderingen zijn basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de cervix of van de borst , incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b met behulp van het klinische stadiëringssysteem voor tumor, knoop, metastase))
5. Eerdere behandeling met HMA of venetoclax
6. Eerdere behandeling voor AML behalve hydroxyurea
7. Cumulatieve eerdere blootstelling aan antracyclines van > 200 mg/m^2 doxorubicine-equivalenten
8. Alleen CZS-betrokkenheid of extramedullaire ziekte
9. Bekende overgevoeligheid voor hulpstoffen van het preparaat of een middel dat in verband met dit onderzoek wordt gegeven, waaronder venetoclax, azacitidine, cytarabine, daunorubicine, gemtuzumab-ozogamicine of mitoxantron

10. Bekende positiviteit voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en voorgeschiedenis van actieve of chronische infectieuze hepatitis, tenzij serologisch onderzoek de klaring van de infectie aantoont (d.w.z.

    PCR niet-detecteerbare virale belasting voor hepatitis).

11. Onvermogen om orale medicatie in te slikken
12. Elke aandoening van malabsorptie

13. Cardiovasculaire invaliditeitsstatus van New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ 2; onstabiele coronaire hartziekte (MI meer dan 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie is toegestaan); ernstige cardiale ventriculaire aritmieën die anti-aritmische therapie vereisen.

    Opmerking: Klasse 2 wordt gedefinieerd als een hartaandoening waarbij patiënten zich comfortabel voelen in rust, maar gewone fysieke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid of angina pectoris.

14. Chronische luchtwegaandoening die continu zuurstofgebruik vereist
15. Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de medewerking van de proefpersoon aan de vereisten van het onderzoek of de evaluatie van de studieresultaten kunnen belemmeren
16. Gelijktijdige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek
17. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Borstvoeding moet worden gestaakt voor aanvang van en tijdens de behandeling en moet worden gestaakt gedurende ten minste 3 maanden na het einde van de behandeling.

18. Patiënten die niet bereid zijn strikt zeer effectieve anticonceptie-eisen te volgen, waaronder hormonale anticonceptiva met een Pearl Index < 1% per jaar in combinatie met een barrièremethode vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij een van aan de volgende criteria wordt voldaan:

    • postmenopauzaal (12 maanden natuurlijke amenorroe of 6 maanden amenorroe met serum FSH > 40 E/ml)
    • postoperatief (6 weken na bilaterale ovarectomie met of zonder hysterectomie)
    • medisch bevestigd ovarieel falen
    • vasectomie Opmerking: Op dit moment is niet bekend of de effectiviteit van hormonale anticonceptiva wordt verminderd door venetoclax. Om deze reden moeten vrouwen naast hormonale anticonceptiemethoden ook een barrièremethode gebruiken.
19. Geschiedenis van klinisch significante levercirrose (bijv. Child-Pugh klasse B en C)
20. Vaccins met levend virus toegediend binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling Opmerking: coronavaccins zijn geen vaccins met levend virus en zijn uitgesloten van dit criterium.