Venetoclax Plus Azacitidin versus intensiv kemoterapi til raske patienter med nyligt diagnosticeret NPM1 muteret AML (VINCENT)

Inklusionskriterier:

1. Et underskrevet informeret samtykke
2. Nydiagnosticeret CD33-positiv AML med NPM1-mutation i henhold til WHO-kriterier
3. Alder 18-70 år

4. Velegnet til intensiv kemoterapi, defineret af

   • ECOG-ydelsesstatus på 0-2
   • Tilstrækkelig leverfunktion: ALAT/ASAT/Bilirubin ≤ 2,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af leukæmiorganinvolvering. Bemærk: Personer med Gilberts syndrom kan have en bilirubin > 2,5 × ULN pr. diskussion mellem investigator og koordinerende investigator.
   • Tilstrækkelig nyrefunktion vurderet ved serumkreatinin ≤ 1,5x ULN ELLER kreatininclearance (ved Cockcroft Gault-formel) ≥ 50 ml/min.
5. WBC < 25 x 109/L (<25.000/µL), tidligere hydroxyurinstof tillades at opfylde dette kriterium
6. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.
7. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra ubeskyttet sex og sæddonation fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke indtil 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest udført inden for 72 timer før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktivering af FLT3-mutation
2. Tilbagefaldende eller refraktær AML
3. AML efter antecedent myelodysplasi (MDS) med forudgående cytotoksisk behandling
4. Tidligere malignitet i anamnesen, bortset fra MDS, medmindre forsøgspersonen har været fri for sygdommen i ≥ 1 år før påbegyndelse af studiebehandlingen (undtagelser er basal- eller planocellulært karcinom i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen eller i brystet , tilfældige histologiske fund af prostatacancer (T1a eller T1b ved hjælp af tumor, knude, metastase klinisk iscenesættelsessystem))
5. Tidligere behandling med HMA eller venetoclax
6. Tidligere behandling for AML undtagen hydroxyurinstof
7. Kumulativ tidligere eksponering for antracykliner på > 200 mg/m^2 doxorubicinækvivalenter
8. Kun CNS-involvering eller ekstramedullær sygdom
9. Kendt overfølsomhed over for hjælpestoffer af præparatet eller ethvert middel givet i forbindelse med denne undersøgelse, herunder venetoclax, azacitidin, cytarabin, daunorubicin, gemtuzumab-ozogamicin eller mitoxantron

10. Kendt positivitet for human immundefektvirus (HIV) og historie med aktiv eller kronisk infektiøs hepatitis, medmindre serologi viser clearance af infektion (dvs.

    PCR ikke-detekterbar virusbelastning for hepatitis).

11. Manglende evne til at sluge oral medicin
12. Enhver malabsorptionstilstand

13. Kardiovaskulær handicapstatus for New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ 2; ustabil koronararteriesygdom (MI mere end 6 måneder før studiestart er tilladt); alvorlige hjerteventrikulære arytmier, der kræver antiarytmisk behandling.

    Bemærk: Klasse 2 er defineret som hjertesygdom, hvor patienter er komfortable i hvile, men almindelig fysisk aktivitet resulterer i træthed, hjertebanken, dyspnø eller anginasmerter.

14. Kronisk luftvejssygdom, der kræver kontinuerlig iltforbrug
15. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre forsøgspersonens samarbejde med kravene til forsøget eller evalueringen af ​​undersøgelsesresultaterne
16. Samtidig deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg
17. Gravide eller ammende kvinder. Amning skal seponeres før påbegyndelse af og under behandlingen og bør seponeres i mindst 3 måneder efter endt behandling.

18. Patienter, som ikke er villige til at følge strengt højeffektive præventionskrav, herunder hormonelle præventionsmidler med et Pearl Index < 1 % om året i kombination med en barrieremetode fra tidspunktet for underskrivelse af det informerede samtykke indtil 7 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet, medmindre en af følgende kriterier er opfyldt:

    • postmenopausal (12 måneders naturlig amenoré eller 6 måneders amenoré med serum FSH > 40 U/ml)
    • postoperativt (6 uger efter bilateral ovarektomi med eller uden hysterektomi)
    • medicinsk bekræftet ovariesvigt
    • vasektomi Bemærk: På nuværende tidspunkt vides det ikke, om virkningen af ​​hormonelle præventionsmidler reduceres af venetoclax. Af denne grund skal kvinder bruge en barrieremetode ud over hormonelle præventionsmetoder.
19. Anamnese med klinisk signifikant levercirrhose (f.eks. Child-Pugh klasse B og C)
20. Levende virusvacciner givet inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling Bemærk: Corona-vacciner er ikke levende virusvacciner og er udelukket fra dette kriterium.