Venetoclax más azacitidina versus quimioterapia intensiva para pacientes en buen estado físico con LMA con mutación NPM1 recién diagnosticada (VINCENT)

Criterios de inclusión:

1. Un consentimiento informado firmado
2. LMA CD33 positiva con mutación NPM1 de nuevo diagnóstico según los criterios de la OMS
3. Edad 18-70 años

4. Apto para quimioterapia intensiva, definido por

   • Estado funcional ECOG de 0-2
   • Función hepática adecuada: ALAT/ASAT/Bilirrubina ≤ 2,5 x LSN a menos que se considere debido a compromiso de órganos leucémicos Nota: Los sujetos con síndrome de Gilbert pueden tener una bilirrubina > 2,5 × LSN por discusión entre el investigador y el investigador coordinador.
   • Función renal adecuada evaluada por creatinina sérica ≤ 1,5x ULN O aclaramiento de creatinina (mediante la fórmula de Cockcroft Gault) ≥ 50 ml/min
5. WBC < 25 x 109/L (<25 000/µL), se permite la hidroxiurea previa para cumplir con este criterio
6. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.
7. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales sin protección y donación de esperma desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Activación de la mutación FLT3
2. LMA recidivante o refractaria
3. AML después de antecedente de mielodisplasia (MDS) con tratamiento citotóxico previo
4. Historia previa de malignidad, que no sea SMD, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 1 año antes del inicio del tratamiento del estudio (las excepciones son el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama). , hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b utilizando el sistema de estadificación clínica de tumor, ganglio, metástasis))
5. Tratamiento previo con HMA o venetoclax
6. Tratamiento previo para AML excepto hidroxiurea
7. Exposición previa acumulada a antraciclinas de > 200 mg/m^2 de equivalentes de doxorrubicina
8. Compromiso del SNC o enfermedad extramedular solamente
9. Hipersensibilidad conocida a los excipientes de la preparación o cualquier agente administrado en asociación con este estudio, incluidos venetoclax, azacitidina, citarabina, daunorrubicina, gemtuzumab-ozogamicina o mitoxantrona

10. Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y antecedentes de hepatitis infecciosa activa o crónica, a menos que la serología demuestre la eliminación de la infección (es decir,

    PCR carga viral indetectable para hepatitis).

11. Incapacidad para tragar medicamentos orales.
12. Cualquier condición de malabsorción

13. Estado de discapacidad cardiovascular de la New York Heart Association (NYHA) Clase ≥ 2; enfermedad arterial coronaria inestable (se permite MI más de 6 meses antes del ingreso al estudio); arritmias cardíacas ventriculares graves que requieren tratamiento antiarrítmico.

    Nota: La clase 2 se define como una enfermedad cardíaca en la que los pacientes se sienten cómodos en reposo, pero la actividad física habitual produce fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso.

14. Enfermedad respiratoria crónica que requiere el uso continuo de oxígeno
15. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la cooperación del sujeto con los requisitos del ensayo o la evaluación de los resultados del estudio
16. Participación simultánea en otro ensayo clínico intervencionista
17. Mujeres embarazadas o lactantes. La lactancia debe interrumpirse antes del inicio y durante el tratamiento y debe interrumpirse durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento.

18. Pacientes que no estén dispuestas a seguir estrictamente los requisitos de anticoncepción altamente eficaz, incluidos los anticonceptivos hormonales con un Índice de Pearl < 1 % por año en combinación con un método de barrera desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, a menos que uno de se cumplen los siguientes criterios:

    • posmenopáusicas (amenorrea natural de 12 meses o amenorrea de 6 meses con FSH sérica > 40 U/ml)
    • posoperatorio (6 semanas después de la ovarectomía bilateral con o sin histerectomía)
    • insuficiencia ovárica médicamente confirmada
    • vasectomía Nota: En la actualidad, no se sabe si la eficacia de los anticonceptivos hormonales se ve reducida por venetoclax. Por este motivo, las mujeres deben utilizar un método de barrera además de los métodos anticonceptivos hormonales.
19. Antecedentes de cirrosis hepática clínicamente significativa (p. ej., clase B y C de Child-Pugh)
20. Vacunas de virus vivos administradas dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio Nota: las vacunas corona no son vacunas de virus vivos y están excluidas de este criterio.