Disitamabvedotiinin teho ja turvallisuus yhdessä sintilimabin kanssa pitkälle edenneen mahasyövän toisen linjan hoidossa: tuleva, yksihaarainen kliininen tutkimus (DVES)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu mahalaukun adenokarsinooma, joka on diagnosoitu leikkaamattomaksi paikallisesti edenneeksi, uusiutuvaksi tai metastaattiseksi mahalaukun ja ruokatorven risteyksen adenokarsinoomaksi (mukaan lukien sinettirengassolusyöpä, limakalvon adenokarsinooma, maksan adenokarsinooma).
2. Patologiset tulokset osoittivat, että HER-2:n ilmentyminen oli positiivista (IHC-pistemäärä 3+ tai IHC-pistemäärä 2+ ja ISH-pistemäärä positiivinen) tai alhainen (IHC-pistemäärä 1+ tai IHC-pistemäärä 2+ ja ISH-pistemäärä negatiivinen) mahalaukun adenokarsinoomassa.
3. Mahakarsinooman kemoterapian ensilinjan järjestelmälääkitys epäonnistui.
4. Miehet tai naiset, 18-75-vuotiaat.
5. ECOG-pisteet 0-2.
6. Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa.
7. On olemassa ainakin yksi mitattavissa oleva tai arvioitava fokus (RECIST 1.1:n mukaan).
8. Potilaat, jotka ovat saaneet radikaalia sädehoitoa 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa, voivat osallistua tähän tutkimukseen, jos luuytimen säteilyala on alle 30 %.
9. Pääelinten ja luuytimen toiminta ovat normaalit, ja ne määritellään seuraavasti:

(1) Verikoe: Valkosolut (WBC) ≥ 4,5*103 / mm3; Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5*103 / mm3; Verihiutaleiden määrä ≥ 100*103 / mm3; hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (ei verensiirtoa tai erytropoietiiniriippuvuutta 7 päivän kuluessa).

(2) Maksan toiminta: Seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN); Seerumin aspartaattitransaminaasi (AST) ja seerumin alaniiniaminotransferaasi Potilaille, joilla ei ole maksametastaaseja, transaminaasi (ALT) ≤ 2,5 kertaa ULN; Potilaille, joilla on maksametastaaseja, ALAT tai ASAT ≤ 5 kertaa ULN. (3) Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 kertaa ULN tai Cr-puhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava); Virtsan proteiini (UPRO) < 2+ tai 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi < 1 g. (4) Koagulaatiotoiminto: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 kertaa ULN tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 kertaa ULN; 7 päivän sisällä ennen hoitoa.

Jos kohde saa antikoagulanttihoitoa, PT on antikoagulantin rajoissa.

(5) Sydämen toiminta: New York Heart Associationin (NYHA) luokka < 3; Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 %; EKG:n lähtökohtana ei ole eteiskammiokatkos tai PR-välin piteneminen. (6) Keuhkojen toiminta: Hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) ≥ 70 % ennustettu TAI; DLCO < 70 % ja ≥ 55 %, maksimaalinen hapenkulutus (VO2max) ≥ 10 l/min/kg (kardiopulmonaalinen arviointi) tai 6 minuutin kävelytesti yli 500 metrin matkalla; Potilaat, joiden DLCO on alle 55 %, suljetaan pois tästä tutkimuksesta. Pulssioksimetria kävellessä tai levossa on yli 92 %. 10. Potilaan ja hänen puolisonsa tulee sopia ehkäisystä tutkimusjakson ajaksi ja kuuden kuukauden kuluessa tutkimuksen jälkeen (ks. kohta 4.3).

11. Potilaat liittyvät tutkimukseen vapaaehtoisesti, allekirjoittavat tietoisen suostumustiedoston ja pystyvät noudattamaan ohjelmassa määrättyä käyntiä ja siihen liittyviä menettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Merkkejä aktiivisesta verenvuodosta painopisteessä.
2. Aiemmin saatu anti-PD-1-vasta-aine, anti-PD-L1-vasta-aine, anti-PD-L2-vasta-aine, anti-CD137-vasta-aine, anti-CTLA-4-vasta-aine tai muita vasta-aineita tai lääkkeitä, jotka kohdistuvat T-solujen kostimulatorisiin tai tarkistuspisteisiin.
3. olla allerginen sintilimabin tai disitamabivedotiinin vaikuttaville aineille tai apuaineille;
4. osallistua samanaikaisesti toiseen interventiotutkimukseen (lukuun ottamatta kliinistä havainnointitutkimusta tai interventiotutkimuksen seurantavaihetta);
5. Saatu systeemistä hoitoa kasvainten vastaisilla indikaatioilla kiinalaisen lääketieteen tai immunomoduloivien lääkkeiden (esim. tymosiini/interferoni/interleukiini, lukuun ottamatta lääkkeitä, joita käytetään paikallisesti keuhkopussin effuusion tai askitesin hallintaan) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
6. Saatu immunosuppressiivisia lääkkeitä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta, lukuun ottamatta nenän kautta annettavia, inhaloitavia tai muita paikallisia glukokortikoideja tai fysiologisia annoksia systeemisiä glukokortikoideja (eli enintään 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavia annoksia muita glukokortikoideja) tai hormonit varjoaineallergian ehkäisyyn.

7. Elävä heikennetty rokote voidaan saada 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai tutkimusjakson aikana.

   Huomautus: inaktivoitu injektiovirusrokote kausi-influenssaa varten on sallittu.

8. Kirurgiset toimenpiteet suoritettiin 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, tai tutkimushoidon aikana odotettiin suurta leikkausta; Laparoskooppinen tutkimusleikkaus tehtiin 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
9. Aiemman antineoplastisen hoidon aiheuttamaa toksisuutta (lukuun ottamatta hiustenlähtöä, ei-kliinisesti merkitseviä ja oireettomia laboratorioarvojen poikkeavuuksia), joka ei palannut NCICTCAEv5.0:n asteeseen 0 tai 1 ennen ensimmäistä annosta.
10. Potilaat, joilla on oireinen keskushermoston syövän etäpesäke tai syöpä aivokalvontulehdus. Aiemmin hoidetuille potilaille, joilla on keskushermostosyövän etäpesäkkeitä, jos heidän tilansa on vakaa (kuvantamisen edistymisestä ei ole näyttöä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoa, ja toistetut kuvantamistestit vahvistavat, että uusista aivoista ei ole näyttöä etäpesäke tai alkuperäisen aivometastaasin suureneminen), he voivat osallistua tutkimukseen, jos he eivät tarvitse steroidihoitoa 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä koehoidon annosta.
11. Potilaat, joilla on askites, voidaan löytää fyysisellä tutkimuksella; Vain kuvantaminen näyttää pienen määrän askitesta, mutta oireita ei voida valita.
12. Potilaat, joilla on kohtalainen molemminpuolinen keuhkopussin effuusio tai suuri määrä keuhkopussin effuusiota toisella puolella, tai potilaat, jotka ovat aiheuttaneet hengityshäiriöitä ja tarvitsevat tyhjennystä.
13. Potilaat, joilla on luumetastaaseja, joilla on paraplegian riski.
14. Potilaat, joilla on tai epäillään autoimmuunisairautta 2 vuoden sisällä (vitiligo-, psoriaasi-, hiustenlähtö- tai Graves-tautipotilaat, jotka eivät ole tarvitseneet systemaattista hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana, kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavat potilaat, jotka tarvitsevat vain kilpirauhashormonikorvaushoitoa ja tyypin I diabetespotilaat, jotka vain insuliinikorvaushoitoa tarvitsevat voivat ilmoittautua ryhmään).
15. Primaarisen immuunipuutoksen historia.
16. Aktiivinen keuhkotuberkuloosi.
17. Allogeenisen elinsiirron ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia.
18. Aiempi ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (ts. HIV-vasta-ainepositiivinen).
19. Vaikea infektio, joka on aktiivinen tai huonosti hallinnassa kliinisesti.
20. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-aste II-IV) tai huonosti hallittu rytmihäiriö.
21. Valtimoverenpaine (systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg), joka on edelleen hallitsematon standardihoidollakin.
22. Valtimotromboembolia ilmaantui 6 kuukauden sisällä, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverisuonihäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus.
23. Syvä laskimotukos, keuhkoembolia tai mikä tahansa muu vakava tromboembolia on ollut kolmen kuukauden sisällä (implantoitava laskimoinfuusioportti tai katetriperäinen tromboosi tai pintalaskimotromboosia ei pidetä "vakavana" tromboemboliana).
24. On hallitsemattomia aineenvaihduntahäiriöitä, muita ei-pahanlaatuisia elimiä, systeemisiä sairauksia tai toissijaisia ​​reaktioita syöpään, mikä voi johtaa korkeampaan lääketieteelliseen riskiin tai epävarmuuteen eloonjäämisarvioinnissa.
25. Maksan enkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä, Child-Pugh B -aste ja korkeampi asteen maksakirroosi.
26. Kasvaimeen liittyvä suolen ahtauma (3 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista) tai seuraavat sairaudet: tulehduksellinen suolistosairaus tai laaja suolen resektio (osittainen kolektomia tai laaja ohutsuolen resektio, komplisoitunut krooniseen ripuliin), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus.
27. Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B -virus (HBsAg-positiivinen ja HBVDNA-viruskuorma ≥ 200 IU/ml tai ≥ 103 kopiota/ml) tai akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA-positiivinen).
28. Hoitoa tarvitsevat aktiiviset kuppainfektiot.
29. Ruoansulatuskanavan perforaatio tai fisteli oli aiemmin esiintynyt 6 kuukauden sisällä ennen tutkimusta, lukuun ottamatta mahasyövän primaarisen fokuksen kirurgista resektiota.
30. Kärsivät interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, joka vaatii steroidihoitoa.
31. Muiden primaaristen pahanlaatuisten kasvainten historia, paitsi:

(1) Pahanlaatuisten kasvainten täydellinen remissio vähintään 2 vuotta ennen tutkimusta, eikä muuta hoitoa tarvittu tutkimusjakson aikana (2) Ei-melanooma-ihosyöpä tai pahanlaatuinen pisamia muistuttava nevus riittävällä hoidolla eikä taudin uusiutumisesta ole näyttöä.

(3) Primaarinen syöpä riittävällä hoidolla, eikä taudin uusiutumisesta ole todisteita.

32. Raskaana olevat tai imettävät naiset. 33. Muut akuutit tai krooniset sairaudet, mielenterveyden häiriöt tai laboratoriotutkimukset, jotka voivat johtaa lääkkeisiin liittyviin riskeihin tai häiritä tutkimuksen tulosten tulkintaa, ja potilaat luokitellaan tutkijoiden arvion mukaan tähän tutkimukseen osallistumattomiksi.