Wirksamkeit und Sicherheit von Disitamab Vedotin in Kombination mit Sintilimab in der Zweitlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs: eine prospektive, einarmige klinische Studie (DVES)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Magens, das als inoperables, lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs diagnostiziert wird (einschließlich Siegelringzellkarzinom, muzinöses Adenokarzinom, hepatoides Adenokarzinom).
2. Pathologische Ergebnisse zeigten, dass die Expression von HER-2 beim Magenadenokarzinom positiv (IHC-Score 3+ oder IHC-Score 2+ und ISH-Score positiv) oder niedrig (IHC-Score 1+ oder IHC-Score 2+ und ISH-Score negativ) war.
3. Es ist fehlgeschlagen, die Erstlinienmedikation zur Magenkarzinom-Chemotherapie zu erhalten.
4. Männer oder Frauen im Alter von 18–75 Jahren.
5. ECOG-Score 0-2.
6. Lebenserwartung mehr als 12 Wochen.
7. Es gibt mindestens einen messbaren oder bewertbaren Schwerpunkt (gemäß RECIST 1.1).
8. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn eine radikale Strahlentherapie erhalten haben, sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn die Bestrahlungsfläche des Knochenmarks weniger als 30 % beträgt.
9. Die Funktion der Hauptorgane und die Funktion des Knochenmarks sind normal und werden wie folgt definiert:

(1) Bluttest: Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 4,5*103 / mm3; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5*103 / mm3; Blutplättchenzahl ≥ 100*103 / mm3; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (keine Transfusion oder Erythropoetin-Abhängigkeit innerhalb von 7 Tagen).

(2) Leberfunktion: Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Serum-Alanin-Aminotransferase. Bei Patienten ohne Lebermetastasen: Transaminase (ALT) ≤ 2,5-fach des ULN; Bei Patienten mit Lebermetastasen: ALT oder AST ≤ 5-fach des ULN. (3) Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5-faches ULN oder Cr-Clearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel); Urinprotein (UPRO) < 2+ oder Quantifizierung des 24-Stunden-Harnproteins < 1 g. (4) Gerinnungsfunktion: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5-faches ULN oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-faches ULN; innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung.

Wenn der Proband eine gerinnungshemmende Therapie erhält, liegt der PT im Bereich der gerinnungshemmenden Wirkung.

(5) Herzfunktion: Grad der New York Heart Association (NYHA) < 3; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %; Der Ausgangswert des EKG ist kein atrioventrikulärer Block oder keine Verlängerung des PR-Intervalls. (6) Lungenfunktion: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) ≥ 70 % des vorhergesagten OR; DLCO < 70 % und ≥ 55 %, der maximale Sauerstoffverbrauch (VO2max) ≥ 10 L/min/kg (kardiopulmonale Beurteilung) oder 6-Minuten-Gehtest über 500 Meter; Patienten mit einem DLCO unter 55 % sind von dieser Studie ausgeschlossen; Die Pulsoximetrie beim Gehen oder Ruhen liegt bei über 92 %. 10. Der Patient und sein/e Partner/in sollten einer Empfängnisverhütung für die Dauer des Studienzeitraums und innerhalb von sechs Monaten nach der Studie zustimmen (siehe Abschnitt 4.3).

11. Patienten nehmen freiwillig an der Studie teil, unterschreiben die Einverständniserklärung und können den Besuch und die damit verbundenen im Programm festgelegten Verfahren einhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Anzeichen einer aktiven Blutung im Fokus.
2. Zuvor erhaltene Anti-PD-1-Antikörper, Anti-PD-L1-Antikörper, Anti-PD-L2-Antikörper, Anti-CD137-Antikörper, Anti-CTLA-4-Antikörper oder andere Antikörper oder Medikamente, die auf kostimulatorische T-Zell- oder Checkpoint-Signalwege abzielen.
3. Sie müssen allergisch gegen die Wirkstoffe oder Hilfsstoffe von Sintilimab oder Disitamab Vedotin sein;
4. gleichzeitig an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilnehmen (außer klinische Beobachtungsstudie oder Follow-up-Phase einer Interventionsstudie);
5. Erhielt eine systemische Behandlung mit Antitumor-Indikationen der proprietären chinesischen Medizin oder immunmodulatorischen Arzneimitteln (z. B. Thymosin/Interferon/Interleukin, mit Ausnahme von Arzneimitteln, die lokal zur Kontrolle von Pleuraerguss oder Aszites eingesetzt werden) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
6. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studie Immunsuppressiva erhalten, ausgenommen nasale, inhalative oder andere topische Glukokortikoide oder physiologische Dosen systemischer Glukokortikoide (d. h. nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Glukokortikoide) oder die Verwendung von Hormone zur Vorbeugung einer Kontrastmittelallergie.

7. Der abgeschwächte Lebendimpfstoff kann innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder während des Studienzeitraums erhalten werden.

   Hinweis: Ein inaktivierter Injektionsvirusimpfstoff gegen die saisonale Grippe ist zulässig.

8. Chirurgische Eingriffe wurden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt oder während der Studienbehandlung war mit größeren chirurgischen Eingriffen zu rechnen; Die laparoskopische Sondierungsoperation wurde innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt.
9. Es gab eine Toxizität (ausgenommen Alopezie, nicht klinisch signifikante und asymptomatische Laboranomalien), die durch eine frühere antineoplastische Therapie verursacht wurde und vor der ersten Dosis nicht auf Grad 0 oder 1 im NCICTCAEv5.0 zurückkehrte.
10. Patienten mit symptomatischer Krebsmetastasierung im Zentralnervensystem oder kanzeröser Meningitis. Für zuvor behandelte Patienten mit Krebsmetastasen im Zentralnervensystem, wenn ihr Zustand stabil ist (mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung gibt es keine Hinweise auf Fortschritte in der Bildgebung und wiederholte bildgebende Tests bestätigen, dass es keine Hinweise auf neues Gehirn gibt). Metastasierung oder Vergrößerung der ursprünglichen Hirnmetastasierung), können sie an der Studie teilnehmen, wenn sie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Steroidtherapie benötigen.
11. Patienten mit Aszites konnten durch körperliche Untersuchung gefunden werden; Nur die Bildgebung zeigt eine geringe Menge Aszites, es können jedoch keine Symptome ausgewählt werden.
12. Patienten mit mäßigem bilateralem Pleuraerguss oder großem Pleuraerguss auf einer Seite oder Patienten, die eine Atemstörung verursacht haben und eine Drainage benötigen.
13. Bei Patienten mit Knochenmetastasen besteht das Risiko einer Querschnittslähmung.
14. Patienten mit oder vermuteter Autoimmunerkrankung innerhalb von 2 Jahren (Patienten mit Vitiligo, Psoriasis, Alopezie oder Morbus Basedow, die in den letzten 2 Jahren keine systematische Behandlung benötigten, Patienten mit Hypothyreose, die nur eine Schilddrüsenhormonersatztherapie benötigen, und Patienten mit Typ-I-Diabetes, die nur eine Schilddrüsenhormonersatztherapie benötigen Personen, die eine Insulinersatztherapie benötigen, können in die Gruppe aufgenommen werden.
15. Vorgeschichte einer primären Immunschwäche.
16. Aktive Lungentuberkulose.
17. Geschichte der allogenen Organtransplantation und der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
18. Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (d. h. HIV-Antikörper positiv).
19. Schwere Infektion, die aktiv ist oder klinisch schlecht kontrolliert wird.
20. Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Grad II-IV) oder schlecht kontrollierte Arrhythmie.
21. Arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg), die auch mit Standardbehandlung noch nicht kontrolliert werden kann.
22. Innerhalb von 6 Monaten traten arterielle Thromboembolien auf, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebrovaskulärem Unfall oder transitorischer ischämischer Attacke.
23. Es besteht eine Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder einer anderen schweren Thromboembolie innerhalb von 3 Monaten (implantierbarer venöser Infusionsport oder Katheter-abgeleitete Thrombose oder oberflächliche Venenthrombose gelten nicht als „schwere“ Thromboembolie).
24. Es liegen unkontrollierte Stoffwechselstörungen, andere nicht bösartige Organerkrankungen, systemische Erkrankungen oder Folgereaktionen bei Krebs vor, die zu einem höheren medizinischen Risiko oder einer Unsicherheit bei der Überlebensbeurteilung führen können.
25. Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom, Child-Pugh-B-Grad und höhergradige Leberzirrhose.
26. Anamnese eines tumorbedingten Darmverschlusses (innerhalb von 3 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung) oder der folgenden Erkrankungen: entzündliche Darmerkrankung oder ausgedehnte Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion, kompliziert mit chronischem Durchfall), Morbus Crohn, ulzerative Erkrankung Kolitis.
27. Patienten mit akutem oder chronisch aktivem Hepatitis-B-Virus (HBsAg-positiv und HBVDNA-Viruslast ≥ 200 IE/ml oder ≥ 103 Kopien/ml) oder akutem oder chronisch aktivem Hepatitis-C-Virus (HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA-positiv).
28. Aktive Syphilis-Infektionen, die einer Behandlung bedürfen.
29. In den letzten 6 Monaten vor der Studie kam es zu einer Magen-Darm-Perforation oder -Fistel, mit Ausnahme der chirurgischen Resektion des primären Magenkrebsherdes.
30. Leiden Sie an einer interstitiellen Lungenerkrankung, die eine Steroidbehandlung erfordert.
31. Vorgeschichte anderer primärer bösartiger Tumoren, außer:

(1) Vollständige Remission bösartiger Tumoren für mindestens 2 Jahre vor der Studie und während des Studienzeitraums war keine andere Behandlung erforderlich. (2) Nicht-melanozytärer Hautkrebs oder bösartiger sommersprossiger Nävus mit angemessener Behandlung und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit.

(3) Primärer Krebs mit angemessener Behandlung und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit.

32. Frauen, die schwanger sind oder stillen. 33. Andere akute oder chronische Erkrankungen, psychische Störungen oder Labortests, die zu arzneimittelbedingten Risiken führen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können, sowie Patienten werden nach Einschätzung der Forscher als nicht zur Teilnahme an dieser Studie geeignet eingestuft.