Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania disitamabu vedotin w skojarzeniu z sintilimabem w leczeniu drugiego rzutu zaawansowanego raka żołądka: prospektywne jednoramienne badanie kliniczne (DVES)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak żołądka, który jest diagnozowany jako nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany, nawracający lub przerzutowy gruczolakorak żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego (w tym rak z komórek sygnetowatych, gruczolakorak śluzowy, gruczolakorak wątrobowokomórkowy).
2. Wyniki badań patologicznych wykazały, że ekspresja HER-2 była dodatnia (wynik IHC 3+ lub wynik IHC 2+ i wynik dodatni ISH) lub niska (wynik IHC 1+ lub wynik IHC 2+ i wynik ujemny ISH) w gruczolakoraku żołądka.
3. Nie udało się otrzymać leków systemowych pierwszego rzutu w chemioterapii raka żołądka.
4. Mężczyźni lub kobiety w wieku 18-75 lat.
5. Wynik ECOG 0-2.
6. Oczekiwana długość życia ponad 12 tygodni.
7. Istnieje co najmniej jeden wymierny lub możliwy do oceny cel (zgodnie z RECIST 1.1).
8. Pacjenci, którzy otrzymali radykalną radioterapię w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, kwalifikują się do udziału w tym badaniu, jeśli obszar napromieniania szpiku kostnego jest mniejszy niż 30%.
9. Czynność głównych narządów i szpiku kostnego jest prawidłowa, zdefiniowana następująco:

(1) Badanie krwi: białe krwinki (WBC) ≥ 4,5*103/mm3; Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5*103/mm3; liczba płytek krwi ≥ 100*103/mm3; hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (brak transfuzji lub uzależnienia od erytropoetyny w ciągu 7 dni).

(2) Czynność wątroby: bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); Transaminaza asparaginianowa (AST) w surowicy i aminotransferaza alaninowa w surowicy U pacjentów bez przerzutów do wątroby, transaminaza (ALT) ≤ 2,5 razy GGN; U pacjentów z przerzutami do wątroby AlAT lub AspAT ≤ 5-krotność GGN. (3) Czynność nerek: stężenie kreatyniny (Cr) w surowicy ≤ 1,5-krotności GGN lub klirens Cr ≥ 60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta); Białko w moczu (UPRO) < 2+ lub Oznaczenie ilościowe 24-godzinnego białka w moczu < 1 g. (4) Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5-krotności GGN lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5-krotności GGN; w ciągu 7 dni przed zabiegiem.

Jeśli osobnik otrzymuje terapię antykoagulacyjną, PT mieści się w zakresie antykoagulantu.

(5) Czynność serca: stopień < 3 według New York Heart Association (NYHA); frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%; Wyjściowym zapisem EKG nie jest blok przedsionkowo-komorowy ani wydłużenie odstępu PR. (6) Czynność płuc: zdolność dyfuzyjna tlenku węgla (DLCO) ≥ 70% wartości należnej OR; DLCO < 70% i ≥ 55%, maksymalne zużycie tlenu (VO2max) ≥ 10 l/min/kg (ocena krążeniowo-oddechowa) lub 6-minutowy test marszu na dystansie 500 metrów; Pacjenci z DLCO poniżej 55% są wykluczeni z tego badania; Pulsoksymetria podczas chodzenia lub spoczynku wynosi ponad 92%. 10. Pacjentka i jej partner powinni wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie badania iw ciągu sześciu miesięcy po zakończeniu badania (patrz punkt 4.3).

11. Pacjenci zgłaszają się do badania dobrowolnie, podpisują plik świadomej zgody i są w stanie podporządkować się wizycie i związanym z nią procedurom określonym w programie.

Kryteria wyłączenia:

1. Oznaki aktywnego krwawienia w ognisku.
2. Wcześniej otrzymane przeciwciało anty-PD-1, przeciwciało anty-PD-L1, przeciwciało anty-PD-L2, przeciwciało anty-CD137, przeciwciało anty-CTLA-4 lub inne przeciwciała lub leki ukierunkowane na szlaki kostymulujące lub punkty kontrolne limfocytów T.
3. być uczulonym na aktywne składniki lub substancje pomocnicze Sintilimabu lub disitamabu vedotin;
4. brać udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym (z wyjątkiem obserwacyjnego badania klinicznego lub fazy kontrolnej badania interwencyjnego) w tym samym czasie;
5. Otrzymane leczenie systemowe ze wskazaniami przeciwnowotworowymi zastrzeżonej medycyny chińskiej lub leków immunomodulujących (np. tymozyna/interferon/interleukina, z wyjątkiem leków stosowanych miejscowo w celu opanowania wysięku opłucnowego lub wodobrzusza) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
6. Otrzymywali leki immunosupresyjne w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badania, z wyłączeniem donosowych, wziewnych lub innych miejscowych glikokortykoidów lub fizjologicznych dawek ogólnoustrojowych glikokortykoidów (tj. nie więcej niż 10 mg/d prednizonu lub równoważnych dawek innych glikokortykoidów) hormony w celu zapobiegania alergii na środek kontrastowy.

7. Żywą atenuowaną szczepionkę można podać w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub w okresie badania.

   Uwaga: dozwolona jest inaktywowana iniekcyjna szczepionka przeciw grypie sezonowej.

8. Zabiegi chirurgiczne przeprowadzono w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub spodziewano się poważnego zabiegu chirurgicznego podczas leczenia badanego; Laparoskopową operację eksploracyjną przeprowadzono w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
9. Wystąpiła toksyczność (z wyjątkiem łysienia, nieistotnych klinicznie i bezobjawowych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, która nie powróciła do stopnia 0 lub 1 w skali NCICTCAEv5.0 przed podaniem pierwszej dawki.
10. Pacjenci z objawowymi przerzutami raka ośrodkowego układu nerwowego lub nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Dla wcześniej leczonych pacjentów z przerzutami raka ośrodkowego układu nerwowego, jeśli ich stan jest stabilny (nie ma dowodów na postępy obrazowania co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem leku próbnego, a powtórne badania obrazowe potwierdzają, że nie ma dowodów na nowy mózg przerzut lub powiększenie pierwotnego przerzutu do mózgu), mogą wziąć udział w badaniu w przypadku, gdy nie potrzebują sterydoterapii w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki leku próbnego.
11. Pacjentów z wodobrzuszem można znaleźć na podstawie badania fizykalnego; Tylko obrazowanie pokazuje niewielką ilość wodobrzusza, ale nie można wybrać żadnych objawów.
12. Pacjenci z umiarkowaną ilością obustronnego wysięku opłucnowego lub dużą ilością wysięku opłucnowego po jednej stronie lub pacjenci, którzy spowodowali zaburzenia oddychania i wymagają drenażu.
13. Pacjenci z przerzutami do kości zagrożeni porażeniem kończyn dolnych.
14. Pacjenci z lub podejrzeniem chorób autoimmunologicznych w ciągu ostatnich 2 lat (pacjenci z bielactwem, łuszczycą, łysieniem lub chorobą Gravesa-Basedowa, którzy nie wymagają systematycznego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat, pacjenci z niedoczynnością tarczycy, którzy wymagają jedynie hormonalnej terapii zastępczej oraz pacjenci z cukrzycą typu I, którzy tylko potrzebujący insulinoterapii zastępczej mogą zostać zapisani do grupy).
15. Historia pierwotnego niedoboru odporności.
16. Czynna gruźlica płuc.
17. Historia allogenicznego przeszczepu narządów i allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.
18. Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (tj. pozytywne przeciwciała przeciwko HIV).
19. Ciężka infekcja, która jest aktywna lub słabo kontrolowana klinicznie.
20. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA) lub źle kontrolowana arytmia.
21. Nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg), które nadal nie jest kontrolowane nawet przy standardowym leczeniu.
22. W ciągu 6 miesięcy wystąpiła tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny.
23. Zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub inna ciężka choroba zakrzepowo-zatorowa występowała w wywiadzie w ciągu ostatnich 3 miesięcy (wszczepialny port infuzyjny lub zakrzepica pochodząca z cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie jest uważana za „ciężką” chorobę zakrzepowo-zatorową).
24. Istnieją niekontrolowane zaburzenia metaboliczne, inne narządy niezłośliwe, choroby ogólnoustrojowe lub wtórne reakcje na raka, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego lub niepewności w ocenie przeżycia.
25. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy, marskość wątroby stopnia B i wyższego stopnia wg skali Childa-Pugha.
26. Przebyta niedrożność jelit związana z nowotworem (w ciągu 3 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody) lub choroby: nieswoiste zapalenie jelit lub rozległa resekcja jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego, powikłana przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, choroba wrzodziejąca zapalenie jelita grubego.
27. Pacjenci z ostrym lub przewlekłym aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni HBsAg i miano wirusa HBVDNA ≥ 200 j.m./ml lub ≥ 103 kopii/ml) lub ostrym lub przewlekłym aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni przeciwciała HCV i HCV RNA dodatni).
28. Aktywne infekcje kiły, które wymagają leczenia.
29. W wywiadzie występowała perforacja lub przetoka przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem, z wyjątkiem chirurgicznej resekcji ogniska pierwotnego raka żołądka.
30. Cierpi na śródmiąższową chorobę płuc, która wymaga leczenia sterydami.
31. Historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

(1) Całkowita remisja guzów złośliwych przez co najmniej 2 lata przed badaniem i żadne inne leczenie nie było wymagane w okresie badania (2) Nieczerniakowy rak skóry lub złośliwe znamię piegopodobne z odpowiednim leczeniem i bez dowodów nawrotu choroby.

(3) Pierwotny rak z odpowiednim leczeniem i bez dowodów nawrotu choroby.

32. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 33. Inne ostre lub przewlekłe choroby, zaburzenia psychiczne lub badania laboratoryjne, które mogą prowadzić do ryzyka związanego z narkotykami lub zakłócać interpretację wyników badania, a pacjenci są klasyfikowani jako niekwalifikujący się do udziału w tym badaniu zgodnie z oceną naukowców.