A szintilimabbal kombinált Disitamab Vedotin hatékonysága és biztonságossága az előrehaladott gyomorrák másodvonalbeli kezelésében: prospektív, egykarú klinikai vizsgálat (DVES)

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag igazolt gyomor adenokarcinóma, amelyet nem reszekálható, lokálisan előrehaladott, visszatérő vagy áttétes gyomor- és gasztrooesophagealis junction adenocarcinomaként diagnosztizálnak (beleértve a pecsétgyűrűsejtes karcinómát, mucinosus adenocarcinomát, hepatoid adenocarcinomát).
2. A patológiai eredmények azt mutatták, hogy a HER-2 expressziója pozitív (IHC pontszám 3+, vagy IHC pontszám 2+ és ISH pontszám pozitív) vagy alacsony (IHC pontszám 1+, vagy IHC pontszám 2+ és ISH pontszám negatív) gyomor adenocarcinomában.
3. Nem sikerült megkapni a gyomorrák kemoterápia első vonalbeli rendszeres gyógyszeres kezelését.
4. Férfiak vagy nők, 18-75 éves korig.
5. ECOG pontszám 0-2.
6. A várható élettartam több mint 12 hét.
7. Van legalább egy mérhető vagy értékelhető fókusz (a RECIST 1.1 szerint).
8. Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépés előtt 3 hónapon belül radikális sugárkezelésben részesültek, akkor vehetnek részt ebben a vizsgálatban, ha a csontvelő besugárzási területe kevesebb, mint 30%.
9. A fő szervek és a csontvelő működése normális, a következőképpen definiálva:

(1) Vérvizsgálat: fehérvérsejt (WBC) ≥ 4,5*103 / mm3; Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5*103 / mm3; Vérlemezkeszám ≥ 100*103 / mm3; hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (7 napon belül nincs transzfúzió vagy eritropoetin-függőség).

(2) Májfunkció: A szérum összbilirubin (TBIL) ≤ a normál felső határ (ULN) 1,5-szerese; Szérum aszpartát transzamináz (AST) és szérum alanin aminotranszferáz Májáttét nélküli betegeknél a transzamináz (ALT) ≤ a normálérték felső határának 2,5-szerese; Májáttétben szenvedő betegeknél az ALT vagy AST a normálérték felső határának ≤ 5-szöröse. (3) Vesefunkció: A szérum kreatinin (Cr) ≤ 1,5-szerese az ULN-nek vagy Cr-clearance ≥ 60 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet); Vizeletfehérje (UPRO) < 2+ vagy A 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározása < 1g. (4) Alvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ a ULN 1,5-szerese vagy protrombin idő (PT) ≤ ULN 1,5-szerese; a kezelés előtt 7 napon belül.

Ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, a PT az antikoaguláns tartományon belül van.

(5) Szívműködés: New York Heart Association (NYHA) fokozata < 3; A bal kamra ejekciós frakciója ≥ 50%; Az EKG alapvonala nem atrioventricularis blokk vagy a PR-intervallum megnyúlása. (6) Tüdőfunkció: Szén-monoxid-diffúzációs kapacitás (DLCO) ≥ 70% előrejelzett VAGY; DLCO < 70% és ≥ 55%, a maximális oxigénfogyasztás (VO2max) ≥ 10 L/perc/kg (kardiopulmonális értékelés) vagy 6 perces sétateszt 500 méter felett; Az 55% alatti DLCO-s betegeket kizárták ebből a vizsgálatból; A pulzoximetria járáskor vagy nyugalomban meghaladja a 92%-ot. 10. A páciensnek és párjának meg kell állapodnia a fogamzásgátlásban a vizsgálat időtartamára és a vizsgálatot követő hat hónapon belül (lásd 4.3 pont).

11. A betegek önkéntesen csatlakoznak a vizsgálathoz, aláírják a tájékozott beleegyező nyilatkozatot, és képesek legyenek a programban foglalt vizitnek és a kapcsolódó eljárásoknak eleget tenni.

Kizárási kritériumok:

1. Aktív vérzés jelei a fókuszban.
2. Korábban kapott anti-PD-1 antitestet, anti-PD-L1 antitestet, anti-PD-L2 antitestet, anti-CD137 antitestet, anti-CTLA-4 antitestet, vagy más olyan antitesteket vagy gyógyszereket, amelyek a T-sejtek kostimulációs vagy ellenőrzőpont-útvonalait célozzák.
3. Legyen allergiás a szintilimab vagy a disitamab vedotin hatóanyagaira vagy segédanyagaira;
4. egyidejűleg egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban is részt venni (kivéve a megfigyeléses klinikai vizsgálatot vagy az intervenciós vizsgálat nyomon követési szakaszát);
5. Szisztémás kezelésben részesült szabadalmaztatott kínai orvoslás daganatellenes indikációival vagy immunmoduláló gyógyszerekkel (pl. timozin/interferon/interleukin, kivéve a pleurális folyadékgyülem vagy ascites kezelésére lokálisan alkalmazott gyógyszereket) az első adag beadása előtt 2 héten belül.
6. A vizsgálat első adagja előtt 4 héten belül immunszuppresszív gyógyszereket kapott, kivéve az orrba adott, inhalált vagy egyéb helyi glükokortikoidokat vagy a szisztémás glükokortikoidok fiziológiás dózisait (azaz legfeljebb 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű dózisú egyéb glükokortikoidokat), vagy hormonok a kontrasztanyag allergia megelőzésére.

7. Élő, legyengített vakcina beadható a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 4 héten belül vagy a vizsgálati időszak alatt.

   Megjegyzés: a szezonális influenza elleni inaktivált injekciós vírusvakcina megengedett.

8. A sebészeti beavatkozásokat a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül végezték el, vagy a vizsgálati kezelés során jelentős műtétre volt szükség; A laparoszkópos feltáró műtétet a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héttel végezték el.
9. A korábbi daganatellenes terápia által okozott toxicitás (kivéve az alopeciát, a nem klinikailag szignifikáns és tünetmentes laboratóriumi eltéréseket) volt, amely az NCICTCAEv5.0-ban az első adag előtt nem tért vissza a 0. vagy 1. fokozatba.
10. Tünetekkel járó központi idegrendszeri rákos áttétben vagy rákos agyhártyagyulladásban szenvedő betegek. Korábban kezelt, központi idegrendszeri rákáttétben szenvedő betegeknél, ha állapotuk stabil (nincs bizonyíték a képalkotó folyamat előrehaladására legalább 4 héttel a próbakezelés első beadása előtt, és az ismételt képalkotó vizsgálatok megerősítik, hogy nincs bizonyíték új agyra metasztázis vagy az eredeti agyi metasztázis megnagyobbodása), abban az esetben vehetnek részt a vizsgálatban, ha a próbakezelés első adagját megelőző 14 napon belül nincs szükségük szteroid kezelésre.
11. Az ascitesben szenvedő betegeket fizikális vizsgálattal lehetett megtalálni; Csak a képalkotás mutatja kis mennyiségű ascitest, de nem lehet kiválasztani a tüneteket.
12. Mérsékelt mennyiségű kétoldali pleurális folyadékgyülem vagy nagy mennyiségű pleurális folyadékgyülem az egyik oldalon, vagy olyan betegek, akik légzési zavart okoztak, és elvezetésre szorulnak.
13. Csontáttétben szenvedő betegek, akiknél fennáll a paraplegia kockázata.
14. 2 éven belül autoimmun betegségben szenvedő vagy gyanús betegek (vitiligo, pikkelysömör, alopecia vagy Graves-kórban szenvedő betegek, akik az elmúlt 2 évben nem szorultak szisztematikus kezelésre, pajzsmirigy alulműködésben szenvedő betegek, akiknek csak pajzsmirigyhormon-pótló terápiára van szükségük, valamint I-es típusú cukorbetegek, akik csak inzulinpótló kezelésre szoruló csoportba be lehet vonni).
15. Primer immunhiány kórtörténetében.
16. Aktív tüdőtuberkulózis.
17. Az allogén szervtranszplantáció és az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció története.
18. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés anamnézisében (pl. HIV antitest pozitív).
19. Súlyos fertőzés, amely aktív vagy klinikailag rosszul kontrollált.
20. Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV fokozat) vagy rosszul kontrollált aritmia.
21. Artériás hipertónia (szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm), amely még standard kezelés mellett is kontrollálatlan.
22. 6 hónapon belül artériás thromboembolia fordult elő, beleértve a miokardiális infarktust, az instabil angina pectorist, az agyi érkatasztrófát vagy az átmeneti ischaemiás rohamot.
23. A kórelőzményben mélyvénás trombózis, tüdőembólia vagy bármilyen más súlyos thromboembolia szerepel 3 hónapon belül (beültethető vénás infúziós port vagy katéterből származó trombózis, illetve a felületes vénás trombózis nem minősül "súlyos" tromboembóliának).
24. Vannak ellenőrizetlen anyagcsere-rendellenességek, egyéb nem rosszindulatú szervek, szisztémás betegségek vagy másodlagos rákos reakciók, amelyek magasabb egészségügyi kockázathoz vagy a túlélési értékelés bizonytalanságához vezethetnek.
25. Hepatikus encephalopathia, hepatorenalis szindróma, Child-Pugh B fokozatú és magasabb fokú májcirrhosis.
26. Tumorral összefüggő bélelzáródás a kórelőzményben (a beleegyezés aláírása előtt 3 hónapon belül) vagy a következő betegségek: gyulladásos bélbetegség vagy kiterjedt bélresectio (részleges colectomia vagy kiterjedt vékonybél reszekció, krónikus hasmenéssel szövődött), Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás.
27. Akut vagy krónikus aktív hepatitis B vírusban (HBsAg pozitív és HBVDNA vírusterhelés ≥ 200 NE/mL vagy ≥ 103 kópia / ml) vagy akut vagy krónikus aktív hepatitis C vírusban (HCV antitest pozitív és HCV RNS pozitív) szenvedő betegek.
28. Aktív szifilisz fertőzések, akik kezelést igényelnek.
29. A vizsgálat előtt 6 hónappal a kórelőzményben gyomor-bélrendszeri perforáció vagy fisztula fordult elő, kivéve a gyomorrák elsődleges fókuszának sebészeti eltávolítását.
30. Intersticiális tüdőbetegségben szenved, amely szteroid kezelést igényel.
31. Egyéb primer rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve:

(1) A rosszindulatú daganatok teljes remissziója legalább 2 évig a vizsgálat előtt, és a vizsgálati időszak alatt semmilyen más kezelésre nem volt szükség (2) Nem melanóma bőrrák vagy rosszindulatú szeplőkszerű nevus megfelelő kezelés mellett, és a betegség kiújulására utaló jelek nélkül.

(3) Elsődleges rák megfelelő kezeléssel, és nincs bizonyíték a betegség kiújulására.

32. Terhes vagy szoptató nők. 33. Egyéb akut vagy krónikus betegségek, mentális zavarok vagy laboratóriumi vizsgálatok, amelyek a kábítószerrel kapcsolatos kockázatokhoz vezethetnek, vagy megzavarhatják a vizsgálat eredményeinek értelmezését, és a betegek a kutatók megítélése szerint nem jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.