Эффективность и безопасность диситамаба ведотина в сочетании с синтилимабом в терапии второй линии распространенного рака желудка: проспективное клиническое исследование с одной группой (DVES)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная аденокарцинома желудка, которая диагностируется как нерезектабельная местно-распространенная, рецидивирующая или метастатическая аденокарцинома желудка и желудочно-пищеводного перехода (включая перстневидно-клеточную карциному, муцинозную аденокарциному, гепатоидную аденокарциному).
2. Патологические результаты показали, что экспрессия HER-2 была положительной (оценка IHC 3+ или оценка IHC 2+ и положительная оценка ISH) или низкой (оценка IHC 1+ или оценка IHC 2+ и отрицательная оценка ISH) при аденокарциноме желудка.
3. Не удалось получить препараты первой линии системной химиотерапии карциномы желудка.
4. Мужчины или женщины в возрасте 18-75 лет.
5. Оценка ECOG 0-2.
6. Продолжительность жизни более 12 недель.
7. Существует по крайней мере один измеримый или оцениваемый фокус (согласно RECIST 1.1).
8. Пациенты, получившие радикальную лучевую терапию в течение 3 месяцев до включения в исследование, имеют право на участие в этом исследовании, если площадь облучения костного мозга составляет менее 30%.
9. Функции основных органов и функции костного мозга в норме, определяются следующим образом:

(1) Анализ крови: лейкоциты (WBC) ≥ 4,5*103/мм3; Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5*103/мм3; Количество тромбоцитов в крови ≥ 100*103/мм3; гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (отсутствие трансфузионной или эритропоэтиновой зависимости в течение 7 дней).

(2) функция печени: общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ULN); Аспартаттрансаминаза сыворотки (АСТ) и аланинаминотрансфераза сыворотки У пациентов без метастазов в печени трансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 раза выше ВГН; У пациентов с метастазами в печень АЛТ или АСТ ≤ 5 раз выше ВГН. (3) Функция почек: креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 раза выше ВГН или клиренс Cr ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); Белок в моче (UPRO) < 2+ или Количественное определение белка в моче за 24 часа < 1 г. (4) Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 раза от ВГН или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза от ВГН; в течение 7 дней до лечения.

Если субъект получает антикоагулянтную терапию, PT находится в пределах диапазона антикоагулянта.

(5) Функция сердца: оценка Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) < 3; Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%; Исходный уровень ЭКГ — отсутствие атриовентрикулярной блокады или удлинения интервала PR. (6) Легочная функция: диффузионная способность угарного газа (DLCO) ≥ 70% от ожидаемого OR; DLCO < 70% и ≥ 55%, максимальное потребление кислорода (VO2max) ≥ 10 л/мин/кг (кардиопульмональная оценка) или тест 6-минутной ходьбы на 500 м; Пациенты с DLCO менее 55% исключены из этого исследования; Пульсоксиметрия при ходьбе или в покое более 92%. 10. Пациент и его/ее партнер должны согласиться на использование противозачаточных средств на период исследования и в течение шести месяцев после окончания исследования (см. раздел 4.3).

11. Пациенты присоединяются к исследованию добровольно, подписывают файл информированного согласия и могут соблюдать правила посещения и связанные с ним процедуры, предусмотренные программой.

Критерий исключения:

1. Признаки активного кровотечения в очаге.
2. Ранее полученное антитело к PD-1, антитело к PD-L1, антитело к PD-L2, антитело к CD137, антитело к CTLA-4 или другие антитела или препараты, воздействующие на костимулирующие Т-клетки или пути контрольных точек.
3. аллергия на активные ингредиенты или вспомогательные вещества синтилимаба или диситамаба ведотина;
4. Одновременно участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании (за исключением обсервационного клинического исследования или последующей фазы интервенционного исследования);
5. Получал системное противоопухолевое лечение препаратами китайской медицины или иммуномодулирующими препаратами (напр. тимозин/интерферон/интерлейкин, за исключением препаратов, применяемых местно для контроля плеврального выпота или асцита) в течение 2 недель до первой дозы.
6. Прием иммуносупрессивных препаратов в течение 4 недель до первой дозы исследования, за исключением назальных, ингаляционных или других местных глюкокортикоидов или физиологических доз системных глюкокортикоидов (т. гормоны для профилактики аллергии на контрастное вещество.

7. Живую аттенуированную вакцину можно вводить в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или в течение периода исследования.

   Примечание: допускается инъекционная инъекционная вирусная вакцина против сезонного гриппа.

8. Хирургические процедуры были выполнены в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, или во время исследуемого лечения ожидалось серьезное хирургическое вмешательство; Лапароскопическая диагностическая операция была выполнена в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
9. Отмечалась токсичность (за исключением алопеции, неклинически значимых и бессимптомных лабораторных отклонений), вызванная предыдущей противоопухолевой терапией, которая не возвращалась к степени 0 или 1 в NCICTCAEv5.0 до первой дозы.
10. Пациенты с симптоматическими метастазами рака центральной нервной системы или раковым менингитом. Для ранее леченных пациентов с метастазами рака в центральную нервную систему, если их состояние стабильно (нет признаков прогресса визуализации по крайней мере за 4 недели до первого введения пробного лечения, а повторные тесты визуализации подтверждают отсутствие признаков нового поражения головного мозга). метастазы или увеличение исходного метастаза в головной мозг), они могут участвовать в исследовании, если им не требуется стероидная терапия в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
11. Пациентов с асцитом можно было обнаружить при физикальном обследовании; Только визуализация показывает небольшое количество асцита, но нельзя выделить никаких симптомов.
12. Пациенты с умеренным объемом двустороннего плеврального выпота или большим объемом плеврального выпота с одной стороны, или пациенты, вызвавшие дыхательную дисфункцию и нуждающиеся в дренировании.
13. Пациенты с метастазами в кости с риском развития параплегии.
14. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или подозрением на них в течение 2 лет (пациенты с витилиго, псориазом, алопецией или болезнью Грейвса, не нуждающиеся в систематическом лечении в течение последних 2 лет, пациенты с гипотиреозом, которым требуется только заместительная терапия гормонами щитовидной железы, и пациенты с диабетом I типа, которые только нуждаются в заместительной инсулинотерапии, могут быть зачислены в группу).
15. В анамнезе первичный иммунодефицит.
16. Активный туберкулез легких.
17. История аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
18. Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе (т. положительный результат на антитела к ВИЧ).
19. Тяжелая инфекция, которая активна или плохо контролируется клинически.
20. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс NYHA II-IV) или плохо контролируемая аритмия.
21. Артериальная гипертензия (систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥ 100 мм рт. ст.), которая остается неконтролируемой даже при стандартном лечении.
22. Артериальные тромбоэмболии возникали в течение 6 мес, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку.
23. В анамнезе тромбоз глубоких вен, легочная эмболия или любая другая тяжелая тромбоэмболия в течение 3 месяцев (имплантируемый венозный инфузионный порт или катетерный тромбоз, или тромбоз поверхностных вен не считается «тяжелой» тромбоэмболией).
24. Имеются неконтролируемые метаболические нарушения, другие незлокачественные органы, системные заболевания или вторичные реакции на рак, которые могут привести к более высокому медицинскому риску или неопределенности в оценке выживаемости.
25. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, цирроз печени степени B по Чайлд-Пью и более высокой степени.
26. Наличие в анамнезе опухолевой кишечной непроходимости (в течение 3 мес до подписания информированного согласия) или следующих заболеваний: воспалительное заболевание кишечника или обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки, осложненная хронической диареей), болезнь Крона, язвенная колит.
27. Пациенты с острым или хроническим активным вирусом гепатита В (HBsAg-позитивный и вирусная нагрузка HBVDNA ≥ 200 МЕ/мл или ≥ 103 копий/мл) или острым или хроническим активным вирусом гепатита С (положительный на антитела к ВГС и положительный на РНК ВГС).
28. Инфекции активного сифилиса, нуждающиеся в лечении.
29. В анамнезе перфорация или свищ желудочно-кишечного тракта в течение 6 мес до исследования, за исключением хирургической резекции первичного очага рака желудка.
30. Страдает интерстициальным заболеванием легких, требующим лечения стероидами.
31. Другие первичные злокачественные опухоли в анамнезе, кроме:

(1) Полная ремиссия злокачественных опухолей в течение как минимум 2 лет до начала исследования и отсутствие необходимости в другом лечении в течение периода исследования (2) Немеланомный рак кожи или злокачественный веснушечный невус с адекватным лечением и отсутствием признаков рецидива заболевания.

(3) Первичный рак с адекватным лечением и отсутствием признаков рецидива заболевания.

32. Беременные или кормящие женщины. 33. Другие острые или хронические заболевания, психические расстройства или лабораторные тесты, которые могут привести к рискам, связанным с наркотиками, или помешать интерпретации результатов исследования, и пациенты классифицируются как не имеющие права участвовать в этом исследовании по мнению исследователей.