Werkzaamheid en veiligheid van disitamab vedotin in combinatie met sintilimab bij de tweedelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker: een prospectieve, eenarmige klinische studie (DVES)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de maag, dat wordt gediagnosticeerd als inoperabel, lokaal gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag en de gastro-oesofageale overgang (waaronder zegelringcelcarcinoom, mucineus adenocarcinoom, hepatoïde adenocarcinoom).
2. Pathologische resultaten toonden aan dat de expressie van HER-2 positief was (IHC-score 3+, of IHC-score 2+ en ISH-score positief) of laag (IHC-score 1+, of IHC-score 2+ en ISH-score negatief) bij adenocarcinoom van de maag.
3. Kreeg geen eerstelijns systeemmedicatie van chemotherapie voor maagcarcinoom.
4. Mannen of vrouwen, in de leeftijd van 18-75 jaar.
5. ECOG-score 0-2.
6. Levensverwachting meer dan 12 weken.
7. Er is minimaal één meetbare of beoordeelbare focus (volgens RECIST 1.1).
8. Patiënten die binnen 3 maanden voor deelname aan de studie radicale radiotherapie hebben ondergaan, komen in aanmerking voor deelname aan deze studie als het bestralingsgebied van het beenmerg minder dan 30% bedraagt.
9. De functie van de hoofdorganen en de beenmergfunctie zijn normaal, als volgt gedefinieerd:

(1) Bloedonderzoek: Witte bloedcellen (WBC) ≥ 4,5*103 / mm3; Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5*103 / mm3; Aantal bloedplaatjes ≥ 100*103 / mm3; hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (geen transfusie of erytropoëtine-afhankelijkheid binnen 7 dagen).

(2) Leverfunctie: Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN); Serum Aspartaat Transaminase (AST) en serum Alanine Aminotransferase Voor patiënten zonder levermetastasen, Transaminase (ALT) ≤ 2,5 maal ULN; Voor patiënten met levermetastasen, ALAT of ASAT ≤ 5 maal ULN. (3) Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 maal ULN of Cr-klaring ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-formule); Urine-eiwit (UPRO) < 2+ of kwantificering van 24-uurs urine-eiwit < 1g. (4) Stollingsfunctie: Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 keer ULN of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 keer ULN; binnen 7 dagen voor de behandeling.

Als de patiënt antistollingstherapie krijgt, ligt PT binnen het bereik van antistollingsmiddel.

(5) Hartfunctie: New York Heart Association (NYHA) graad < 3; Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50%; De baseline van ECG is geen atrioventriculair blok of verlenging van het PR-interval. (6) Longfunctie: koolmonoxide diffusiecapaciteit (DLCO) ≥ 70% voorspeld OF; DLCO < 70% en ≥ 55%, het maximale zuurstofverbruik (VO2max) ≥ 10 L/min/kg (cardiopulmonaire beoordeling) of 6 minuten looptest over 500 meter; Patiënten met een DLCO van minder dan 55% zijn uitgesloten van deze studie; Pulsoximetrie bij lopen of rusten is meer dan 92%. 10. De patiënt en haar/zijn partner dienen gedurende de studieperiode en binnen zes maanden na de studie anticonceptie toe te passen (zie rubriek 4.3).

11. Patiënten nemen vrijwillig deel aan het onderzoek, ondertekenen het geïnformeerde toestemmingsdossier en kunnen voldoen aan het bezoek en de gerelateerde procedures die in het programma zijn vastgelegd.

Uitsluitingscriteria:

1. Tekenen van actieve bloeding in de focus.
2. Eerder ontvangen anti-PD-1-antilichaam, anti-PD-L1-antilichaam, anti-PD-L2-antilichaam, anti-CD137-antilichaam, anti-CTLA-4-antilichaam of andere antilichamen of geneesmiddelen gericht op T-cel-co-stimulerende of checkpoint-routes.
3. Allergisch zijn voor de werkzame bestanddelen of hulpstoffen van Sintilimab of disitamab vedotin;
4. Tegelijkertijd deelnemen aan een andere interventionele klinische studie (behalve observationele klinische studie of follow-upfase van een interventiestudie);
5. Systemische behandeling ondergaan met antitumorindicaties van gepatenteerde Chinese geneeskunde of immunomodulerende geneesmiddelen (bijv. thymosine/interferon/interleukine, behalve geneesmiddelen die plaatselijk worden gebruikt om pleurale effusie of ascites onder controle te houden) binnen 2 weken vóór de eerste dosis.
6. Ontvangen immunosuppressiva binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoek, met uitzondering van nasale, geïnhaleerde of andere lokale glucocorticoïden of fysiologische doses van systemische glucocorticoïden (d.w.z. niet meer dan 10 mg/d prednison of equivalente doses van andere glucocorticoïden), of het gebruik van hormonen ter voorkoming van contrastmiddelallergie.

7. Levend verzwakt vaccin kan binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of tijdens de onderzoeksperiode worden toegediend.

   Opmerking: geïnactiveerd injectievirusvaccin voor seizoensgriep is toegestaan.

8. Chirurgische procedures werden uitgevoerd binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de studiebehandeling, of er werd een grote operatie verwacht tijdens de studiebehandeling; Laparoscopische verkennende chirurgie werd uitgevoerd binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
9. Er was toxiciteit (exclusief alopecia, niet-klinisch significante en asymptomatische laboratoriumafwijkingen) veroorzaakt door eerdere antineoplastische therapie die niet terugkeerde naar graad 0 of 1 in de NCICTCAEv5.0 vóór de eerste dosis.
10. Patiënten met symptomatische uitzaaiingen van kanker in het centrale zenuwstelsel of meningitis door kanker. Voor eerder behandelde patiënten met uitzaaiingen van kanker in het centrale zenuwstelsel, als hun toestand stabiel is (er is geen bewijs van voortgang van de beeldvorming ten minste 4 weken vóór de eerste toediening van de proefbehandeling, en herhaalde beeldvormende onderzoeken bevestigen dat er geen bewijs is van nieuwe hersenuitzaaiingen). metastase of vergroting van de oorspronkelijke hersenmetastase), kunnen ze deelnemen aan het onderzoek als ze binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de proefbehandeling geen corticosteroïdenbehandeling nodig hebben.
11. Patiënten met ascites konden worden gevonden door lichamelijk onderzoek; Alleen beeldvorming toont een kleine hoeveelheid ascites, maar er kunnen geen symptomen worden geselecteerd.
12. Patiënten met matige hoeveelheid bilaterale pleurale effusie, of grote hoeveelheid pleurale effusie aan één kant, of patiënten die ademhalingsstoornissen hebben veroorzaakt en drainage nodig hebben.
13. Patiënten met botmetastasen die het risico lopen op dwarslaesie.
14. Patiënten met of vermoedelijke auto-immuunziekten binnen 2 jaar (patiënten met vitiligo, psoriasis, alopecia of de ziekte van Graves die de afgelopen 2 jaar geen systematische behandeling nodig hebben gehad, patiënten met hypothyreoïdie die alleen schildklierhormoonsubstitutietherapie nodig hebben en type I diabetespatiënten die alleen insulinevervangende therapie nodig heeft, kan worden ingeschreven in de groep).
15. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
16. Actieve longtuberculose.
17. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
18. Voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (d.w.z. hiv-antilichaam positief).
19. Ernstige infectie die actief is of klinisch slecht onder controle is.
20. Symptomatisch congestief hartfalen (NYHA graad II-IV) of slecht gecontroleerde aritmie.
21. Arteriële hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) die zelfs met standaardbehandeling nog steeds niet onder controle is.
22. Arteriële trombo-embolie trad op binnen 6 maanden, waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval.
23. Er is een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of enige andere ernstige trombo-embolie binnen 3 maanden (implanteerbare veneuze infuuspoort of katheter-afgeleide trombose, of oppervlakkige veneuze trombose wordt niet als "ernstige" trombo-embolie beschouwd).
24. Er zijn ongecontroleerde stofwisselingsstoornissen, andere niet-kwaadaardige organen, systemische ziekten of secundaire reacties op kanker, die kunnen leiden tot een hoger medisch risico of onzekerheid bij de beoordeling van de overleving.
25. Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom, Child-Pugh B-graad en hogere graad levercirrose.
26. Geschiedenis van tumorgerelateerde darmobstructie (binnen 3 maanden vóór de ondertekening van de geïnformeerde toestemming) of de volgende ziekten: inflammatoire darmaandoening of uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colectomie of uitgebreide dunne darmresectie, gecompliceerd met chronische diarree), ziekte van Crohn, ulceratieve colitis.
27. Patiënten met acuut of chronisch actief hepatitis B-virus (HBsAg-positief en HBVDNA-virale belasting ≥ 200 IE/ml of ≥ 103 kopieën/ml) of acuut of chronisch actief hepatitis C-virus (HCV-antilichaampositief en HCV RNA-positief).
28. Actieve syfilisinfecties die behandeling nodig hebben.
29. Er was een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie of fistel binnen 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek, met uitzondering van chirurgische resectie van de primaire focus van maagkanker.
30. Lijdend aan een interstitiële longziekte die behandeling met steroïden vereist.
31. Geschiedenis van andere primaire kwaadaardige tumoren, behalve:

(1) Volledige remissie van kwaadaardige tumoren gedurende ten minste 2 jaar vóór het onderzoek en er was geen andere behandeling nodig tijdens de onderzoeksperiode (2) Niet-melanome huidkanker of kwaadaardige sproetachtige naevus met adequate behandeling en geen bewijs van terugkeer van de ziekte.

(3) Primaire kanker met adequate behandeling en geen bewijs van terugkeer van de ziekte.

32. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. 33. Andere acute of chronische ziekten, psychische stoornissen of laboratoriumtests die kunnen leiden tot drugsgerelateerde risico's of de interpretatie van de resultaten van de studie kunnen verstoren, en patiënten worden volgens het oordeel van de onderzoekers geclassificeerd als niet in aanmerking komend voor deelname aan deze studie.