Účinnost a bezpečnost disitamab vedotinu v kombinaci se sintilimabem v léčbě druhé linie pokročilého karcinomu žaludku: prospektivní jednoramenná klinická studie (DVES)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený adenokarcinom žaludku, který je diagnostikován jako neresekovatelný lokálně pokročilý, recidivující nebo metastatický adenokarcinom žaludku a gastroezofageální junkce (včetně karcinomu signet-ring cell carcinoma, mucinózního adenokarcinomu, hepatoidního adenokarcinomu).
2. Patologické výsledky ukázaly, že exprese HER-2 byla u adenokarcinomu žaludku pozitivní (IHC skóre 3+ nebo IHC skóre 2+ a ISH skóre pozitivní) nebo nízká (IHC skóre 1+ nebo IHC skóre 2+ a ISH skóre negativní).
3. Nepodařilo se přijmout systémovou léčbu první linie chemoterapie karcinomu žaludku.
4. Muži nebo ženy ve věku 18-75 let.
5. ECOG skóre 0-2.
6. Očekávaná délka života více než 12 týdnů.
7. Existuje alespoň jedno měřitelné nebo hodnotitelné zaměření (podle RECIST 1.1).
8. Pacienti, kteří podstoupili radikální radioterapii během 3 měsíců před vstupem do studie, jsou způsobilí k účasti v této studii, pokud je radiační plocha kostní dřeně menší než 30 %.
9. Funkce hlavních orgánů a funkce kostní dřeně jsou normální, definované takto:

(1) Krevní test: Bílé krvinky (WBC) ≥ 4,5*103 / mm3; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5*103 / mm3; počet krevních destiček ≥ 100*103 / mm3; hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu do 7 dnů).

(2) Funkce jater: Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN); Sérová aspartáttransamináza (AST) a sérová alaninaminotransferáza U pacientů bez jaterních metastáz je transamináza (ALT) ≤ 2,5násobek ULN; U pacientů s jaterními metastázami ALT nebo AST ≤ 5krát ULN. (3) Renální funkce: Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5násobek ULN nebo clearance Cr ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec); Protein v moči (UPRO) < 2+ nebo Kvantifikace 24hodinového proteinu v moči < 1g. (4) Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5krát ULN nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5krát ULN; do 7 dnů před ošetřením.

Pokud subjekt dostává antikoagulační terapii, PT je v rozmezí antikoagulancia.

(5) Srdeční funkce: stupeň New York Heart Association (NYHA) < 3; Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %; Základem EKG není žádná atrioventrikulární blokáda nebo prodloužení PR intervalu. (6) Plicní funkce: kapacita difuze oxidu uhelnatého (DLCO) ≥ 70 % předpokládané OR; DLCO < 70 % a ≥ 55 %, maximální spotřeba kyslíku (VO2max) ≥ 10 l/min/kg (kardiopulmonální hodnocení) nebo 6minutový test chůze na vzdálenost 500 metrů; Pacienti s DLCO pod 55 % jsou z této studie vyloučeni; Pulzní oxymetrie při chůzi nebo v klidu je více než 92 %. 10. Pacient a jeho partner by měli souhlasit s antikoncepcí po dobu trvání studie a do šesti měsíců po ukončení studie (viz část 4.3).

11. Pacienti se do studie zapojí dobrovolně, podepíší soubor informovaného souhlasu a budou schopni dodržet návštěvu a související postupy stanovené v programu.

Kritéria vyloučení:

1. Známky aktivního krvácení v ohnisku.
2. Dříve přijatá anti-PD-1 protilátka, anti-PD-L1 protilátka, anti-PD-L2 protilátka, anti-CD137 protilátka, anti-CTLA-4 protilátka nebo jiné protilátky nebo léky zacílené na kostimulační nebo kontrolní dráhy T buněk.
3. Být alergický na aktivní složky nebo pomocné látky Sintilimabu nebo disitamab vedotinu;
4. Účastnit se současně jiné intervenční klinické studie (kromě observační klinické studie nebo následné fáze intervenční studie);
5. Přijatá systémová léčba s protinádorovými indikacemi proprietární čínské medicíny nebo imunomodulačních léků (např. thymosin/interferon/interleukin, kromě léků používaných lokálně ke kontrole pleurálního výpotku nebo ascitu) během 2 týdnů před první dávkou.
6. Přijaté imunosupresivní léky během 4 týdnů před první dávkou studie, s výjimkou nazálních, inhalačních nebo jiných topických glukokortikoidů nebo fyziologických dávek systémových glukokortikoidů (tj. ne více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných glukokortikoidů), nebo použití hormony pro prevenci alergie na kontrastní látky.

7. Živá atenuovaná vakcína může být podána během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo během období studie.

   Poznámka: Inaktivovaná injekční virová vakcína proti sezónní chřipce je povolena.

8. Chirurgické zákroky byly provedeny během 4 týdnů před první dávkou studované léčby nebo se během studijní léčby očekával velký chirurgický zákrok; Laparoskopická explorační operace byla provedena během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
9. Existovala toxicita (s výjimkou alopecie, neklinicky významných a asymptomatických laboratorních abnormalit) způsobená předchozí antineoplastickou terapií, která se nevrátila na stupeň 0 nebo 1 v NCICTCAEv5.0 před první dávkou.
10. Pacienti se symptomatickými metastázami rakoviny centrálního nervového systému nebo rakovinnou meningitidou. U dříve léčených pacientů s metastázami rakoviny centrálního nervového systému, pokud je jejich stav stabilní (nejsou žádné důkazy o progresi zobrazování alespoň 4 týdny před prvním podáním zkušební léčby a opakované zobrazovací testy potvrzují, že neexistují žádné důkazy o novém mozku metastázy nebo zvětšení původní mozkové metastázy), mohou se studie zúčastnit v případě, že nepotřebují léčbu steroidy do 14 dnů před první dávkou zkušební léčby.
11. Pacienti s ascitem mohli být nalezeni fyzikálním vyšetřením; Pouze zobrazení ukazuje malé množství ascitu, ale nelze vybrat žádné příznaky.
12. Pacienti se středním množstvím bilaterálního pleurálního výpotku nebo velkým množstvím pleurálního výpotku na jedné straně nebo pacienti, kteří způsobili respirační dysfunkci a potřebují drenáž.
13. Pacienti s kostními metastázami s rizikem paraplegie.
14. Pacienti s autoimunitním onemocněním nebo s podezřením na autoimunitní onemocnění do 2 let (pacienti s vitiligem, psoriázou, alopecií nebo Gravesovou chorobou, kteří nepotřebují systematickou léčbu v posledních 2 letech, pacienti s hypotyreózou, kteří potřebují pouze substituční hormonální léčbu štítné žlázy, a pacienti s diabetem I. typu, kteří pouze potřeba inzulínové substituční terapie lze zařadit do skupiny).
15. Primární imunodeficience v anamnéze.
16. Aktivní plicní tuberkulóza.
17. Historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk.
18. Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní na HIV protilátky).
19. Závažná infekce, která je aktivní nebo je klinicky špatně kontrolovaná.
20. Symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA stupeň II-IV) nebo špatně kontrolovaná arytmie.
21. Arteriální hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg), která je stále nekontrolovaná ani při standardní léčbě.
22. Arteriální tromboembolismus se objevil během 6 měsíců, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky.
23. V anamnéze byla hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakákoli jiná závažná tromboembolie během 3 měsíců (implantovatelný žilní infuzní port nebo trombóza odvozená z katétru nebo povrchová žilní trombóza se nepovažuje za „závažnou“ tromboembolii).
24. Existují nekontrolované metabolické poruchy, jiné nezhoubné orgány, systémová onemocnění nebo sekundární reakce na rakovinu, které mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku nebo nejistotě v hodnocení přežití.
25. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom, Child-Pugh B stupeň a jaterní cirhóza vyššího stupně.
26. Anamnéza střevní obstrukce související s nádorem (do 3 měsíců před podpisem informovaného souhlasu) nebo následující onemocnění: zánětlivé onemocnění střev nebo rozsáhlá resekce střev (parciální kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva, komplikovaná chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida.
27. Pacienti s akutní nebo chronickou aktivní hepatitidou B (HBsAg pozitivní a virová nálož HBVDNA ≥ 200 IU/ml nebo ≥ 103 kopií/ml) nebo akutní nebo chronickou aktivní hepatitidou C (pozitivní HCV protilátky a HCV RNA pozitivní).
28. Aktivní infekce syfilis, které potřebují léčbu.
29. Během 6 měsíců před studií byla v anamnéze gastrointestinální perforace nebo píštěl, s výjimkou chirurgické resekce primárního ložiska karcinomu žaludku.
30. Trpící intersticiální plicní chorobou, která vyžaduje léčbu steroidy.
31. Anamnéza jiných primárních maligních nádorů, kromě:

(1) Kompletní remise maligních nádorů po dobu alespoň 2 let před studií a žádná jiná léčba nebyla během období studie vyžadována. (2) Nemelanomová rakovina kůže nebo maligní pihovitý névus s adekvátní léčbou a bez známek recidivy onemocnění.

(3) Primární rakovina s adekvátní léčbou a bez známek recidivy onemocnění.

32. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. 33. Jiná akutní nebo chronická onemocnění, duševní poruchy nebo laboratorní testy, které mohou vést k rizikům souvisejícím s drogami nebo narušovat interpretaci výsledků studie, a pacienti jsou podle úsudku výzkumníků klasifikováni jako nezpůsobilí k účasti na této studii.