T-DXd-terapia matala-HER2-rintasyöpäpotilaille, joilla on aivometastaaseja (TUXEDO-4)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaan on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen tarkoitus ja hänen on oltava allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumuslomake (ICF) ennen erityisten protokollatoimenpiteiden aloittamista.
2. Nais- tai miespotilaat ≥ 18-vuotiaat ICF:n allekirjoitushetkellä.
3. Radiologisesti dokumentoitu metastaattinen rintasyöpä, jossa on paikallisesti dokumentoitu HER2-matala tila vuoden 2018 ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti.
4. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa.
5. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70%, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0-2.
6. Tutkimukseen ei voida ottaa osallistujia, joilla on vasta-aiheita T-DXd-hoitoon.
7. Äskettäin todettu tai etenevä BM ilman välitöntä paikallishoitoa.
8. Mitattavissa oleva sairaus vastearvioinnin perusteella neuroonkologisissa aivometastaaseissa (RANO-BM).

9. Esittely jollakin seuraavista:

   • ≥1 aivoleesio, mitattavissa (≥10 mm paikallista radiologista arviointia kohti) tai;
   • Potilailla voi olla tai ei ole hoitamaton tyypin II LMD Euroopan neuroonkologiayhdistyksen (EANO) - European Society for Molecular Oncology (ESMO) kriteerien mukaisesti.
10. Potilaille on täytynyt tehdä ≥ 1 systeeminen hoito pitkälle kehitetyssä tilassa.

11. Potilailla on riittävä hoitojakso ennen ilmoittautumista, joka määritellään seuraavasti:

    • paikallinen hoito (suurleikkaus ja sädehoito) tai vasta-ainehoito ≥4 viikkoa;
    • kohdennettuja aineita, kemoterapiaa, pienimolekyylistä tai syövänvastaista hormonihoitoa ≥ 3 viikkoa.
12. Potilaiden vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) on oltava ≥ 50 % joko sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniportaisella kuvauksella (MUGA) 28 päivän sisällä ennen potilasta hoitoon ilmoittautumista.

13. Potilaalla on riittävä luuydin-, maksa-, munuais- ja hyytymistoiminta:

    • Hematologinen: ilman verihiutaleiden, punasolujen siirtoa ja/tai granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
    • Maksa: seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl; kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) (≤ 3 potilailla, joilla on maksametastaaseja tai joilla on tiedossa Gilbertin tauti); alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 kertaa ULN; aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3 kertaa ULN (≤ 5 potilailla, joilla on maksametastaaseja); kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5.
    • Munuaiset: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min/1,73 m2 perustuu Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arvioon potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin.

14. Kaikkien aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuuttien toksisten vaikutusten erotus arvoon ≤ 1 määritettynä Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.0 (v.5.0) mukaan. Tutkijan harkinnan mukaan osallistujat, joilla on krooninen aste 2 toksisuus, voivat olla kelvollisia.

    Huomautus: Lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan.

15. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (täytyy pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tai kahta tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten CSP:ssä on määritelty, hoidon aikana ja vähintään 7 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen tutkimushoidosta sen mukaan, kumpi on pidempi. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 vuorokauden kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, ja heidän on suostuttava pidättymään munien luovuttamisesta koko tutkimushoitojakson ajan ja 7 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annon jälkeen.
16. Hän on miespuolinen, kirurgisesti steriili tai sopinut todellisesta pidättäytymisestä (täytyy pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai jonka naispuoliset kumppanit ovat valmiita suostumaan todelliseen pidättymiseen tai käyttämään yllä mainittuja esteehkäisymenetelmiä koko tutkimusjakson ajan ja 4 kuukauden ajan tutkimuksen jälkeen. tutkimuslääkkeen viimeinen annostelu. Miesten tulee suostua pidättymään siittiöiden luovuttamisesta koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annon jälkeen.
17. Potilaiden tulee sietää hoitoa.
18. Potilaiden tulee olla tavoitettavissa hoitoa ja seurantaa varten.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen.
2. Hoito hyväksytyllä tai tutkittavalla syöpähoidolla, kuten vasta-ainehoidolla, 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; tai kohdennetut aineet, kemoterapia, pienimolekyylinen tai syövänvastainen hormonihoito 3 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
3. Potilailla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain viiden vuoden kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta, lukuun ottamatta kohdunkaulan in situ -karsinoomaa, ei-melanooma-ihosyöpää, vaiheen I kohtusyöpää tai vastapuolista rintasyöpää viimeisen kolmen vuoden aikana. Muiden syöpien osalta, joilla katsotaan olevan alhainen uusiutumisriski, on keskusteltava Medical Monitorin kanssa.
4. Aikaisempi hoito T-DXd:llä.
5. Tunnettu allergia tai yliherkkyys T-DXd:lle tai jollekin lääkkeen aineosalle.
6. Sydäninfarktin (MI) sairaushistoria 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka II–IV).
7. LVEF < 50 % määritettynä sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) 28 päivän sisällä ennen hoitoa.
8. Pitkä korjattu QTcF-ajan pidentyminen > 470 ms perustuen kolmen 12-kytkentäisen elektrokardiogrammin (EKG) seulonnan keskiarvoon.
9. Aiempi (ei-tarttuva) interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkotulehdus, joka vaati steroideja, nykyinen ILD/keuhkokuume tai epäilty ILD/keuhkotulehdus ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa.

10. Keuhkojen kriteerit:

    1. Keuhkokohtaiset kliinisesti merkittävät sairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. keuhkoembolit 3 kuukauden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta, vaikea astma, vaikea keuhkoahtaumatauti, rajoittava keuhkosairaus, pleuraeffuusio jne.).
    2. Kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet (esim. nivelreuma, Sjogrenin tauti, sarkoidoosi jne.), joissa on dokumentoitua tai epäillään keuhkovauriota seulonnan aikana. Täydelliset tiedot häiriöstä tulee kirjata tutkimukseen osallistuvien osallistujien eCRF:ään.
    3. Aikaisempi pneumonectomia.
11. Kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet (esim. nivelreuma, Sjögrenin tauti, sarkoidoosi jne.), joissa on dokumentoitua tai epäillään keuhkosairautta seulonnan aikana.
12. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
13. Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tila tai poikkeavuus kliinisissä laboratoriotesteissä, jotka tutkijan arvion mukaan estävät potilaan turvallisen osallistumisen tutkimukseen ja sen loppuun saattamisen.
14. Nykyinen tunnettu hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttama infektio. Potilaat, joilla on aiempi HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n pintavasta-ainetesti [HBsAg] ja positiivinen hepatiitti B ydinvasta-aine [HBcAb] -testi, johon liittyy negatiivinen HBV DNA-testi), ovat kelvollisia. HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.
15. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, joka ei ole hyvin hallinnassa. Kaikki seuraavat kriteerit vaaditaan hyvin hallitun HIV-infektion määrittämiseksi: havaitsematon virus-RNA, CD4+-määrä ≥ 350, AIDSin määrittelevää opportunistista infektiota ei ole ollut viimeisten 12 kuukauden aikana ja stabiili vähintään 4 viikkoa samalla. HIV-lääkitys (eli ei ole odotettavissa lisämuutoksia tuona aikana hoito-ohjelman antiretroviraalisten lääkkeiden määrässä tai tyypissä). Jos HIV-infektio täyttää yllä olevat kriteerit, virus-RNA-kuorman ja CD4+-määrän seurantaa suositellaan.
16. Anamneesissa suuri kirurginen toimenpide (määritelty yleisanestesiaa vaativaksi) tai merkittävä traumaattinen vamma 21 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista.
17. Anamneesissa hallitsemattomia kohtauksia, keskushermoston (CNS) häiriöitä tai vakava ja/tai epästabiili olemassa oleva psykiatrinen vamma, jonka tutkija on arvioinut kliinisesti merkittäväksi ja joka vaikuttaa haitallisesti tutkimuslääkkeiden noudattamiseen tai häiritsee koehenkilön turvallisuutta.

18. Potilaat, jotka tarvitsevat kroonisten systeemisten (intravenoosisti [IV] tai suun kautta otettavien) kortikosteroidien tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden samanaikaista käyttöä haittatapahtumien hallintaa lukuun ottamatta (inhaloitavat steroidit tai nivelensisäiset steroidi-injektiot ovat sallittuja tässä tutkimuksessa). Kortikosteroidit (deksametasoni 4 mg tai vastaavat annokset) ovat sallittuja vain luumetastaasien hoitoon ja tiettyjen lääkkeiden haittavaikutusten hoitoon. Stabiilin kortikosteroidihoidon käytöstä BM-potilailla voidaan keskustella Medical Monitorin kanssa.

    Huomautus: Hematopoieettisia kasvutekijöitä voidaan käyttää ennaltaehkäisyyn tai hoitoon tutkijan kliinisen arvion perusteella. Ravintolisien, lääkkeiden, joita tutkija ei ole määrännyt, ja vaihtoehtoisten/täydentävien hoitojen samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa, mutta ei kiellettyä. Tutkimuslääkkeiden aiheuttamien haittatapahtumien ennaltaehkäisevä tai tukeva hoito on muutoin tutkijan harkinnan ja laitoksen ohjeiden mukaisesti.

19. Potilaat, joilla on tunnettu päihteiden väärinkäyttö tai jokin muu lääketieteellinen sairaus, kuten kliinisesti merkittävä sydän- tai psyykkinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä häiritä tutkittavan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointia.
20. Samanaikaisten tutkimusaineiden, endokriinisten hoitojen tai muiden samanaikaisten syöpähoitojen käyttö.
21. Osallistujat, jotka eivät pysty tai eivät halua noudattaa pöytäkirjan vaatimuksia tutkijan mielestä.