T-DXd-terapi til HER2-lav brystkræftpatienter med hjernemetastaser (TUXEDO-4)

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal være i stand til at forstå formålet med undersøgelsen og have underskrevet en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF) før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
2. Kvindelige eller mandlige patienter ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
3. Radiologisk dokumenteret metastatisk brystkræft med lokalt dokumenteret HER2-lav status i henhold til 2018 ASCO/CAP-retningslinjerne.
4. Forventet levetid ≥ 12 uger.
5. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70 %, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-2.
6. Deltagere med kontraindikationer til T-DXd-behandling kan ikke tilmeldes undersøgelsen.
7. Nydiagnosticeret eller progressiv BM uden indikation for øjeblikkelig lokal terapi.
8. Målbar sygdom ved responsvurdering i neuro-onkologiske hjernemetastaser (RANO-BM) kriterier.

9. Præsenterer med en af ​​følgende:

   • ≥1 hjernelæsion, målbar (≥10 mm pr. lokal radiologisk vurdering) eller;
   • Patienter kan have ubehandlet type II LMD ifølge European Association of Neuro-Oncology (EANO) - European Society for Molecular Oncology (ESMO) kriterier.
10. Patienterne skal have gennemgået ≥1 linje af systemisk behandling i avanceret indstilling.

11. Patienter har tilstrækkelig behandlingsudvaskningsperiode før tilmelding, defineret som:

    • lokal terapi (større operation og strålebehandling) eller antistofbehandling ≥4 uger;
    • målrettede midler, kemoterapi, lille molekyle eller hormonbehandling mod kræft ≥3 uger.
12. Patienter skal have venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning inden for 28 dage før indskrivning.

13. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs-, lever-, nyre- og koagulationsfunktion:

    • Hæmatologisk: uden blodpladetransfusion, røde blodlegemer og/eller støtte til granulocytkolonistimulerende faktor inden for 7 dage før første undersøgelsesbehandlingsdosis.
    • Hepatisk: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL; total bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) (≤ 3 hos patienter med levermetastaser eller kendt historie om Gilberts sygdom); alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 2,5 gange ULN; aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3 gange ULN (≤ 5 hos patienter med levermetastaser); international normaliseret ratio (INR) < 1,5.
    • Nyre: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 baseret på Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighedestimering for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale.

14. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi til grad ≤ 1 som bestemt af US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v.5.0). Deltagere med kronisk grad 2 toksicitet kan være berettiget efter investigators skøn.

    Bemærk: Bortset fra alopeci eller andre toksiciteter, der ikke betragtes som en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn.

15. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (skal afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge højeffektive svangerskabsforebyggende metoder eller to effektive svangerskabsforebyggende metoder, som defineret i CSP, under behandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling, alt efter hvad der er længst. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen og skal acceptere at afstå fra at donere æg under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 7 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet.
16. At være mandlige forsøgspersoner, kirurgisk sterile eller have accepteret ægte afholdenhed (skal afholde sig fra heteroseksuelt samleje), eller hvis kvindelige partnere er villige til at acceptere ægte afholdenhed eller bruge barriere præventionsforanstaltninger nævnt ovenfor under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 4 måneder efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet. Mænd skal acceptere at afstå fra at donere sæd under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet.
17. Patienterne skal kunne tåle terapi.
18. Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktuel deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg.
2. Behandling med godkendt eller afprøvende cancerterapi såsom antistofbehandling inden for 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet; eller målrettede midler, kemoterapi, lille molekyle eller anti-cancer hormonbehandling inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.
3. Patienter har en samtidig malignitet eller malignitet inden for fem år efter studieindskrivning med undtagelse af carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, stadium I livmoderkræft eller kontralateral brystkræft inden for de sidste 3 år. For andre kræftformer, der anses for at have en lav risiko for tilbagefald, er diskussion med lægemonitoren påkrævet.
4. Forudgående behandling med T-DXd.
5. Kendt allergi eller overfølsomhed over for T-DXd eller nogen af ​​lægemiddelkomponenterne.
6. Sygehistorie med myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før tilmelding, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse II til IV).
7. LVEF < 50 % som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning inden for 28 dage før behandling.
8. Langt korrigeret QTcF-intervalforlængelse til > 470 ms baseret på gennemsnit af screening tredobbelt 12-aflednings elektrokardiogram (EKG).
9. Anamnese med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, nuværende ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.

10. Lungekriterier:

    1. Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (f.eks. lungeemboli inden for 3 måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær KOL, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.).
    2. Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse (dvs. leddegigt, Sjogrens, sarkoidose osv.), hvor der er dokumenteret, eller mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet. Fuldstændige detaljer om lidelsen skal registreres i eCRF for deltagere, der er inkluderet i undersøgelsen.
    3. Tidligere pneumonektomi.
11. Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse (f.eks. leddegigt, Sjögrens, sarkoidose osv.), hvor der er dokumenteret, eller en mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet.
12. Gravide eller ammende kvinder.
13. Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der efter investigatorens vurdering udelukker patientens sikre deltagelse i og afslutning af undersøgelsen.
14. Aktuel kendt infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantistof [HBsAg] test og en positiv hepatitis B kerne antistof [HBcAb] test, ledsaget af en negativ HBV DNA test) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
15. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion, der ikke er godt kontrolleret. Alle følgende kriterier er nødvendige for at definere en HIV-infektion, der er velkontrolleret: upåviselig viral RNA, CD4+-tal ≥ 350, ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder og stabil i mindst 4 uger på samme anti-HIV-medicin (hvilket betyder, at der ikke forventes yderligere ændringer i det tidsrum af antallet eller typen af ​​antiretrovirale lægemidler i kuren). Hvis en HIV-infektion opfylder ovenstående kriterier, anbefales overvågning af viral RNA-belastning og CD4+-tal.
16. Anamnese med et større kirurgisk indgreb (defineret som kræver generel anæstesi) eller betydelig traumatisk skade inden for 21 dage før tilmelding, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation.
17. En historie med ukontrollerede anfald, lidelser i centralnervesystemet (CNS) eller alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende psykiatrisk funktionsnedsættelse vurderet af investigator til at være klinisk signifikant og negativt påvirke compliance til at studere lægemidler eller forstyrre forsøgspersonens sikkerhed.

18. Patienter, der kræver samtidig brug af kroniske systemiske (intravenøst ​​[IV] eller orale) kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler undtagen til håndtering af bivirkninger (inhalerede steroider eller intraartikulære steroidinjektioner er tilladt i denne undersøgelse). Kortikosteroider (dexamethason i 4 mg eller tilsvarende doser) er kun tilladt til behandling af knoglemetastaser og til behandling af specifikke bivirkninger. Brugen af ​​stabil kortikosteroidbehandling til patienter med BM kan diskuteres med Medical Monitor.

    Bemærk: Hæmatopoietiske vækstfaktorer kan bruges til profylakse eller behandling baseret på investigators kliniske vurdering. Samtidig brug af kosttilskud, medicin, der ikke er ordineret af efterforskeren, og alternative/komplementære behandlinger frarådes, men er ikke forbudt. Profylaktisk eller understøttende behandling af uønskede hændelser induceret af undersøgelseslægemiddel vil på anden måde være i henhold til efterforskerens skøn og institutionelle retningslinjer.

19. Patienter med kendt stofmisbrug eller andre medicinske tilstande såsom klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
20. Brug af samtidige undersøgelsesmidler, endokrine behandlinger eller andre samtidige kræftbehandlinger.
21. Deltagere, der ikke er i stand til eller uvillige til at overholde kravene i protokollen efter investigatorens mening.