Terapia T-DXd para pacientes con cáncer de mama con niveles bajos de HER2 y metástasis cerebrales (TUXEDO-4)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe ser capaz de comprender el propósito del estudio y haber firmado un formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito antes de comenzar procedimientos de protocolo específicos.
2. Pacientes femeninos o masculinos ≥ 18 años de edad al momento de firmar el ICF.
3. Cáncer de mama metastásico radiológicamente documentado con estado bajo de HER2 documentado localmente según las directrices ASCO/CAP de 2018.
4. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
5. Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥70%, estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Los participantes con contraindicaciones para la terapia con T-DXd no pueden inscribirse en el estudio.
7. BM recién diagnosticada o progresiva sin indicación de terapia local inmediata.
8. Enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en metástasis cerebrales de neurooncología (RANO-BM).

9. Presentando uno de los siguientes:

   • ≥1 lesión cerebral, medible (≥10 mm por evaluación radiológica local) o;
   • Los pacientes pueden tener o no LMD tipo II no tratada según los criterios de la Asociación Europea de Neurooncología (EANO) y la Sociedad Europea de Oncología Molecular (ESMO).
10. Los pacientes deben haberse sometido a ≥1 línea de tratamiento sistémico en el entorno avanzado.

11. Los pacientes tienen un período de lavado del tratamiento adecuado antes de la inscripción, definido como:

    • terapia local (cirugía mayor y radioterapia) o tratamiento con anticuerpos ≥4 semanas;
    • agentes dirigidos, quimioterapia, moléculas pequeñas o terapia hormonal anticancerígena ≥3 semanas.
12. Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% mediante un ecocardiograma (ECHO) o una exploración de adquisición multiactiva (MUGA) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

13. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea, el hígado, los riñones y la coagulación:

    • Hematológico: sin soporte de plaquetas, transfusión de glóbulos rojos y/o factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio.
    • Hepático: Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL; bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (≤ 3 en pacientes con metástasis hepáticas o antecedentes conocidos de enfermedad de Gilbert); fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 veces el LSN; aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 veces el LSN (≤ 5 en pacientes con metástasis hepáticas); ratio normalizado internacional (INR) < 1,5.
    • Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 basado en la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

14. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de una terapia anticancerígena previa a grado ≤ 1 según lo determinado por los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU., versión 5.0 (v.5.0). Los participantes con toxicidades crónicas de Grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador.

    Nota: Excepto por alopecia u otras toxicidades, no se considera un riesgo de seguridad para el paciente a criterio del investigador.

15. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (deben abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces, o dos métodos anticonceptivos eficaces, tal como se define en el CSP, durante el período de tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis. del tratamiento del estudio, lo que sea más largo. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y deben aceptar abstenerse de donar óvulos durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 7 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
16. Ser sujetos masculinos, quirúrgicamente estériles o haber aceptado una verdadera abstinencia (deben abstenerse de tener relaciones heterosexuales), o cuyas parejas femeninas estén dispuestas a aceptar una verdadera abstinencia o utilizar las medidas anticonceptivas de barrera mencionadas anteriormente durante todo el período de tratamiento del estudio y durante los 4 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio. Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante todo el período de tratamiento del estudio y durante los 4 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
17. Los pacientes deben poder tolerar la terapia.
18. Los pacientes deben ser accesibles para el tratamiento y el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Participación actual en otro ensayo clínico terapéutico.
2. Tratamiento con terapia contra el cáncer aprobada o en investigación, como tratamiento con anticuerpos, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio; o agentes dirigidos, quimioterapia, moléculas pequeñas o terapia hormonal anticancerígena dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
3. Los pacientes tienen una neoplasia maligna concurrente o una neoplasia maligna dentro de los cinco años posteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción de carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de útero en estadio I o cáncer de mama contralateral en los últimos 3 años. Para otros cánceres que se consideran de bajo riesgo de recurrencia, se requiere discusión con el monitor médico.
4. Tratamiento previo con T-DXd.
5. Alergia o hipersensibilidad conocida al T-DXd o cualquiera de los componentes del medicamento.
6. Historial médico de infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association).
7. FEVI <50% según lo determinado por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición múltiple (MUGA) dentro de los 28 días anteriores al tratamiento.
8. Prolongación del intervalo QTcF corregido largo a> 470 ms según el promedio del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones por triplicado.
9. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides, EPI/neumonitis actual o cuando la sospecha de EPI/neumonitis no se pueda descartar mediante imágenes en el cribado.

10. Criterios pulmonares:

    1. Enfermedades intercurrentes clínicamente significativas específicas del pulmón que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej., embolia pulmonar dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción al estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.).
    2. Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (es decir, artritis reumatoide, enfermedad de Sjogren, sarcoidosis, etc.) cuando esté documentado o se sospeche de afectación pulmonar en el momento de la evaluación. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el eCRF de los participantes incluidos en el estudio.
    3. Neumonectomía previa.
11. Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (p. ej., artritis reumatoide, enfermedad de Sjögren, sarcoidosis, etc.) cuando esté documentado o se sospeche de afectación pulmonar en el momento de la evaluación.
12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
13. Cualquier condición médica grave o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impide la participación segura del paciente y su finalización del estudio.
14. Infección actual conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Son elegibles los pacientes con infección por VHB anterior o infección por VHB resuelta (definida como una prueba de anticuerpos de superficie de la hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos del núcleo de la hepatitis B [HBcAb] positiva, acompañada de una prueba de ADN del VHB negativa). Los pacientes con anticuerpos positivos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
15. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no está bien controlada. Se requieren todos los criterios siguientes para definir una infección por VIH que está bien controlada: ARN viral indetectable, recuento de CD4+ ≥ 350, sin antecedentes de infección oportunista que defina SIDA en los últimos 12 meses y estable durante al menos 4 semanas en el mismo medicamentos contra el VIH (lo que significa que no se esperan cambios adicionales en ese tiempo en la cantidad o tipo de medicamentos antirretrovirales en el régimen). Si una infección por VIH cumple los criterios anteriores, se recomienda controlar la carga de ARN viral y el recuento de CD4+.
16. Antecedentes de un procedimiento quirúrgico mayor (definido como que requiere anestesia general) o lesión traumática significativa dentro de los 21 días anteriores a la inscripción, o pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor.
17. Un historial de convulsiones incontroladas, trastornos del sistema nervioso central (SNC) o discapacidad psiquiátrica preexistente grave y/o inestable que el investigador considere clínicamente significativa y que afecte negativamente el cumplimiento de los medicamentos del estudio o interfiera con la seguridad del sujeto.

18. Pacientes que requieran el uso concomitante de corticosteroides sistémicos crónicos (por vía intravenosa [IV] u oral) u otros medicamentos inmunosupresores, excepto para el manejo de eventos adversos (en este estudio se permiten esteroides inhalados o inyecciones de esteroides intraarticulares). Los corticosteroides (dexametasona a 4 mg o dosis equivalentes) están permitidos sólo para el tratamiento de metástasis óseas y para el tratamiento de reacciones adversas específicas a medicamentos. El uso de terapia estable con corticosteroides en pacientes con MO se puede discutir con el monitor médico.

    Nota: Los factores de crecimiento hematopoyético se pueden utilizar para profilaxis o tratamiento según el criterio clínico del investigador. Se desaconseja, pero no se prohíbe, el uso concomitante de suplementos dietéticos, medicamentos no recetados por el investigador y tratamientos alternativos/complementarios. El tratamiento profiláctico o de apoyo de los eventos adversos inducidos por el fármaco del estudio se realizará según el criterio del investigador y las pautas institucionales.

19. Pacientes con abuso de sustancias conocido o cualquier otra condición médica, como condiciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que puedan, en opinión del investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
20. Uso de agentes en investigación concomitantes, tratamientos endocrinos u otras terapias anticancerígenas concomitantes.
21. Participantes que no puedan o no quieran cumplir con los requisitos del protocolo en opinión del investigador.