T-DXd-terapi for HER2-lav brystkreftpasienter med hjernemetastaser (TUXEDO-4)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må være i stand til å forstå formålet med studien og ha signert skriftlig informert samtykkeskjema (ICF) før spesifikke protokollprosedyrer starter.
2. Kvinnelige eller mannlige pasienter ≥ 18 år på tidspunktet for signering av ICF.
3. Radiologisk dokumentert metastatisk brystkreft med lokalt dokumentert HER2-lav status i henhold til 2018 ASCO/CAP retningslinjer.
4. Forventet levealder ≥ 12 uker.
5. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70 %, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-2.
6. Deltakere med kontraindikasjoner mot T-DXd-behandling kan ikke meldes inn i studien.
7. Nydiagnostisert eller progressiv BM uten indikasjon for umiddelbar lokal terapi.
8. Målbar sykdom ved Respons Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM) kriterier.

9. Presenterer med ett av følgende:

   • ≥1 hjernelesjon, målbar (≥10 mm per lokal radiologisk vurdering) eller;
   • Pasienter kan ha ubehandlet type II LMD i henhold til European Association of Neuro-Oncology (EANO) - European Society for Molecular Oncology (ESMO) kriterier.
10. Pasienter må ha gjennomgått ≥1 linje med systemisk behandling i avansert setting.

11. Pasienter har tilstrekkelig utvaskingsperiode før registrering, definert som:

    • lokal terapi (større kirurgi og strålebehandling) eller antistoffbehandling ≥4 uker;
    • målrettede midler, kjemoterapi, små molekyler eller hormonbehandling mot kreft ≥3 uker.
12. Pasienter må ha venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning innen 28 dager før registrering.

13. Pasienten har tilstrekkelig benmarg-, lever-, nyre- og koagulasjonsfunksjon:

    • Hematologisk: uten blodplater, røde blodlegemer og/eller støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 7 dager før første studiebehandlingsdose.
    • Lever: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL; total bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) (≤ 3 hos pasienter med levermetastaser eller kjennskap til Gilberts sykdom); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 ganger ULN; aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3 ganger ULN (≤ 5 hos pasienter med levermetastaser); internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5.
    • Nyre: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 basert på Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet estimering for pasienter med kreatininnivåer over institusjonell normal.

14. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling til grad ≤ 1 som bestemt av US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 (v.5.0). Deltakere med kroniske grad 2 toksisiteter kan være kvalifiserte etter etterforskerens skjønn.

    Merk: Bortsett fra alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter etterforskerens skjønn.

15. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (må avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke svært effektive prevensjonsmetoder, eller to effektive prevensjonsmetoder, som definert i CSP, under behandlingsperioden og i minst 7 måneder etter siste dose studiebehandling, avhengig av hva som er lengst. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før studiebehandlingsstart og må godta å avstå fra å donere egg under hele studiebehandlingsperioden og i 7 måneder etter siste administrering av studiemedikamentet.
16. Å være mannlige forsøkspersoner, kirurgisk sterile eller ha samtykket i ekte avholdenhet (må avstå fra heteroseksuelt samleie), eller hvis kvinnelige partnere er villige til å gå med på ekte avholdenhet eller bruke barriereprevensjonstiltak nevnt ovenfor under hele studiens behandlingsperiode og i 4 måneder etter at siste administrering av studiemedikamentet. Menn må godta å avstå fra å donere sæd under hele studiebehandlingsperioden og i 4 måneder etter siste administrering av studiemedikamentet.
17. Pasienter må kunne tåle terapi.
18. Pasienter skal være tilgjengelige for behandling og oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Nåværende deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie.
2. Behandling med godkjent eller undersøkende kreftbehandling som antistoffbehandling innen 4 uker før oppstart av studiemedikamentet; eller målrettede midler, kjemoterapi, småmolekylær eller anti-krefthormonbehandling innen 3 uker før oppstart av studiemedikamentet.
3. Pasienter har en samtidig malignitet eller malignitet innen fem år etter studieregistrering med unntak av karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, stadium I livmorkreft eller kontralateral brystkreft i løpet av de siste 3 årene. For andre kreftformer som anses å ha lav risiko for tilbakefall, er diskusjon med Medical Monitor nødvendig.
4. Tidligere behandling med T-DXd.
5. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor T-DXd eller noen av legemiddelkomponentene.
6. Medisinsk historie med hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før innmelding, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II til IV).
7. LVEF < 50 % bestemt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning innen 28 dager før behandling.
8. Lang korrigert QTcF-intervallforlengelse til > 470 ms basert på gjennomsnitt av screening triplikat 12-avlednings elektrokardiogram (EKG).
9. Anamnese med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt som krevde steroider, nåværende ILD/pneumonitt, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.

10. Lungekriterier:

    1. Lungespesifikke interkurrente klinisk signifikante sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungelidelse (f.eks. lungeemboli innen 3 måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig KOLS, restriktiv lungesykdom, pleuraeffusjon osv.).
    2. Eventuelle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser (dvs. revmatoid artritt, Sjogrens, sarkoidose, etc.) der det er dokumentert, eller mistanke om lungepåvirkning på tidspunktet for screening. Fullstendige detaljer om lidelsen bør registreres i eCRF for deltakere som er inkludert i studien.
    3. Tidligere pneumonektomi.
11. Eventuelle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser (f.eks. revmatoid artritt, Sjögrens, sarkoidose osv.) der det er dokumentert, eller mistanke om lungepåvirkning på tidspunktet for screening.
12. Gravide eller ammende kvinner.
13. Enhver alvorlig medisinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietester som, etter etterforskerens vurdering, utelukker pasientens trygge deltakelse i og fullføring av studien.
14. Gjeldende kjent infeksjon med hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV). Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantistoff [HBsAg] test og en positiv hepatitt B kjerne antistoff [HBcAb] test, ledsaget av en negativ HBV DNA test) er kvalifisert. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
15. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) som ikke er godt kontrollert. Alle følgende kriterier kreves for å definere en HIV-infeksjon som er godt kontrollert: upåviselig viral RNA, CD4+-tall ≥ 350, ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene, og stabil i minst 4 uker på samme anti-HIV medisiner (som betyr at det ikke er forventet ytterligere endringer i løpet av den tiden av antall eller type antiretrovirale legemidler i regimet). Hvis en HIV-infeksjon oppfyller kriteriene ovenfor, anbefales overvåking av viral RNA-mengde og CD4+-telling.
16. Anamnese med en større kirurgisk prosedyre (definert som å kreve generell anestesi) eller betydelig traumatisk skade innen 21 dager før påmelding, eller pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon.
17. En historie med ukontrollerte anfall, forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS) eller alvorlig og/eller ustabil eksisterende psykiatrisk funksjonshemming som av etterforskeren bedømmes til å være klinisk signifikant og negativt påvirke etterlevelsen av studiemedisiner eller forstyrre pasientsikkerheten.

18. Pasienter som trenger samtidig bruk av kroniske systemiske (intravenøst ​​[IV] eller orale) kortikosteroider eller andre immunsuppressive medisiner bortsett fra for å håndtere bivirkninger (inhalerte steroider eller intraartikulære steroidinjeksjoner er tillatt i denne studien). Kortikosteroider (deksametason i 4 mg eller tilsvarende doser) er kun tillatt for behandling av skjelettmetastaser og for behandling av spesifikke bivirkninger. Bruk av stabil kortikosteroidbehandling hos pasienter med BM kan diskuteres med Medical Monitor.

    Merk: Hematopoietiske vekstfaktorer kan brukes til profylakse eller behandling basert på utforskerens kliniske vurdering. Samtidig bruk av kosttilskudd, medisiner som ikke er foreskrevet av etterforskeren, og alternative/komplementære behandlinger frarådes, men er ikke forbudt. Profylaktisk eller støttende behandling av studiemedikamentinduserte uønskede hendelser vil være i henhold til etterforskerens skjønn og institusjonelle retningslinjer.

19. Pasienter med kjent rusmisbruk eller andre medisinske tilstander som klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstander, som etter etterforskerens oppfatning kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene.
20. Bruk av samtidige undersøkelsesmidler, endokrine behandlinger eller andre samtidige kreftbehandlinger.
21. Deltakere som ikke er i stand til eller villige til å overholde kravene i protokollen etter etterforskerens mening.