Terapia T-DXd u pacjentów z rakiem piersi z niskim poziomem HER2 i przerzutami do mózgu (TUXEDO-4)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent musi być w stanie zrozumieć cel badania i podpisać pisemny formularz świadomej zgody (ICF) przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
2. Pacjenci płci żeńskiej lub męskiej w wieku ≥ 18 lat w chwili podpisania ICF.
3. Udokumentowany radiologicznie rak piersi z przerzutami i lokalnie udokumentowanym statusem HER2-low zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP 2018.
4. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
5. Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥70%, stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) 0-2.
6. Do badania nie mogą zostać włączeni uczestnicy posiadający przeciwwskazania do terapii T-DXd.
7. Nowo zdiagnozowany lub postępujący BM bez wskazań do natychmiastowego leczenia miejscowego.
8. Choroba mierzalna na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii przerzutów do mózgu (RANO-BM).

9. Prezentacja z jednym z poniższych:

   • ≥1 uszkodzenie mózgu, mierzalne (≥10 mm na podstawie lokalnej oceny radiologicznej) lub;
   • Pacjenci mogą, ale nie muszą, mieć nieleczoną LMD typu II zgodnie z kryteriami Europejskiego Stowarzyszenia Neuroonkologii (EANO) i Europejskiego Towarzystwa Onkologii Molekularnej (ESMO).
10. Pacjenci musieli przejść ≥1 linię leczenia systemowego w leczeniu zaawansowanym.

11. Pacjenci mają odpowiedni okres eliminacji leczenia przed włączeniem, zdefiniowany jako:

    • terapia miejscowa (duży zabieg chirurgiczny i radioterapia) lub leczenie przeciwciałami ≥4 tygodnie;
    • leki celowane, chemioterapia, drobnocząsteczkowa terapia hormonalna lub hormonoterapia przeciwnowotworowa ≥3 tygodnie.
12. Pacjenci muszą mieć frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub badaniu wielobramkowym (MUGA) w ciągu 28 dni przed rejestracją.

13. Pacjent ma prawidłową funkcję szpiku kostnego, wątroby, nerek i układu krzepnięcia:

    • Hematologiczne: bez przetoczenia płytek krwi, krwinek czerwonych i/lub wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
    • Wątroba: albumina w surowicy ≥ 2,5 g/dl; bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) (≤ 3 u pacjentów z przerzutami do wątroby lub chorobą Gilberta w wywiadzie); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5-krotność GGN; transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3-krotność GGN (≤ 5 u pacjentów z przerzutami do wątroby); międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5.
    • Nerki: kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2 na podstawie oszacowania współczynnika filtracji kłębuszkowej metodą Cockcrofta-Gaulta dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy obowiązującej w placówce.

14. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1, jak określono w amerykańskim National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 5.0 (wersja 5.0). Uczestnicy z przewlekłą toksycznością stopnia 2 mogą kwalifikować się według uznania badacza.

    Uwaga: Z wyjątkiem łysienia lub innych objawów toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.

15. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji lub dwóch skutecznych metod antykoncepcji określonych w CSP, w okresie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leczenia, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym i muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych przez cały okres leczenia badanego oraz przez 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
16. będący mężczyznami, chirurgicznie sterylnymi lub którzy zgodzili się na prawdziwą abstynencję (muszą powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych) lub których partnerki są skłonne zgodzić się na prawdziwą abstynencję lub stosować wyżej wymienione barierowe środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia objętego badaniem i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia ostatnie podanie badanego leku. Mężczyźni muszą zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania nasienia przez cały okres leczenia badanego oraz przez 4 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.
17. Pacjenci muszą być w stanie tolerować terapię.
18. Pacjenci muszą być dostępni w celu leczenia i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Bieżący udział w kolejnym terapeutycznym badaniu klinicznym.
2. Leczenie zatwierdzoną lub badaną terapią przeciwnowotworową, taką jak leczenie przeciwciałami, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku; lub leki celowane, chemioterapia, drobnocząsteczkowa terapia hormonalna lub przeciwnowotworowa terapia hormonalna w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
3. U pacjentów występuje współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu pięciu lat od włączenia do badania, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, raka skóry niebędącego czerniakiem, raka macicy w I stopniu zaawansowania lub raka drugiej piersi w ciągu ostatnich 3 lat. W przypadku innych nowotworów uznawanych za obarczone niskim ryzykiem nawrotu wymagana jest konsultacja z Medical Monitor.
4. Wcześniejsze leczenie T-DXd.
5. Znana alergia lub nadwrażliwość na T-DXd lub którykolwiek składnik leku.
6. Zawał mięśnia sercowego (MI) w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II–IV według New York Heart Association).
7. LVEF < 50% określona na podstawie echokardiogramu (ECHO) lub badania wielobramkowego (MUGA) w ciągu 28 dni przed leczeniem.
8. Długie skorygowane wydłużenie odstępu QTcF do > 470 ms na podstawie średniej elektrokardiogramu (EKG) wykonanego w trzech powtórzeniach z 12 odprowadzeń.
9. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc wymagające stosowania sterydów, występująca obecnie ILD/zapalenie płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia ILD/zapalenia płuc na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych.

10. Kryteria płucne:

    1. Współistniejące, istotne klinicznie choroby specyficzne dla płuc, w tym między innymi wszelkie podstawowe zaburzenia płuc (np. zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka POChP, restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.).
    2. Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjogrena, sarkoidoza itp.), w przypadku których udokumentowano lub podejrzewano zajęcie płuc w czasie badania przesiewowego. Wszystkie szczegółowe informacje na temat zaburzenia należy odnotować w eCRF uczestników biorących udział w badaniu.
    3. Wcześniejsza pneumonektomia.
11. Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne (np. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjögrena, sarkoidoza itp.), w przypadku których udokumentowano lub podejrzewano zajęcie płuc w momencie badania przesiewowego.
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
13. Każdy poważny stan chorobowy lub nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które w ocenie badacza uniemożliwiają pacjentowi bezpieczny udział w badaniu i jego ukończenie.
14. Aktualnie znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się pacjenci, którzy przebyli zakażenie HBV lub wyleczyli zakażenie HBV (zdefiniowane jako ujemny wynik testu na przeciwciała powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb], któremu towarzyszy ujemny wynik testu DNA HBV). Pacjenci dodatni pod względem przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna pod względem RNA HCV.
15. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), które nie jest dobrze kontrolowane. Aby zdefiniować zakażenie wirusem HIV, które jest dobrze kontrolowane, wymagane są wszystkie poniższe kryteria: niewykrywalny wirusowy RNA, liczba CD4+ ≥ 350, brak historii infekcji oportunistycznych wskazujących na AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy i stabilny przez co najmniej 4 tygodnie w tym samym leki przeciw wirusowi HIV (co oznacza, że ​​w tym czasie nie należy spodziewać się dalszych zmian w liczbie lub rodzaju leków przeciwretrowirusowych w schemacie). Jeśli zakażenie wirusem HIV spełnia powyższe kryteria, zaleca się monitorowanie wiremii RNA i liczby komórek CD4+.
16. Historia dużego zabiegu chirurgicznego (określanego jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub poważnego urazu w ciągu 21 dni przed włączeniem lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych jakiejkolwiek większej operacji.
17. Historia niekontrolowanych napadów drgawkowych, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub poważnej i/lub niestabilnej, istniejącej wcześniej niepełnosprawności psychicznej, uznanej przez badacza za istotną klinicznie i niekorzystnie wpływającą na przestrzeganie zaleceń dotyczących badania leków lub zakłócającą bezpieczeństwo uczestnika.

18. Pacjenci wymagający jednoczesnego stosowania przewlekłych ogólnoustrojowych (dożylnych [IV] lub doustnych) kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem leczenia działań niepożądanych (w tym badaniu dozwolone są wziewne steroidy lub dostawowe zastrzyki steroidowe). Kortykosteroidy (deksametazon w dawce 4 mg lub w równoważnych dawkach) są dozwolone wyłącznie w leczeniu przerzutów do kości i leczenia określonych działań niepożądanych leku. Stosowanie stabilnej terapii kortykosteroidami u pacjentów z BM można omówić z Medical Monitor.

    Uwaga: Hematopoetyczne czynniki wzrostu można stosować w profilaktyce lub leczeniu w oparciu o ocenę kliniczną badacza. Jednoczesne stosowanie suplementów diety, leków nieprzepisanych przez Badacza oraz alternatywnych/uzupełniających metod leczenia jest odradzane, ale nie zabronione. Leczenie profilaktyczne lub wspomagające zdarzeń niepożądanych wywołanych badanym lekiem będzie przebiegać według uznania badacza i wytycznych instytucji.

19. Pacjenci ze stwierdzonym nadużywaniem substancji psychoaktywnych lub innymi schorzeniami, takimi jak klinicznie istotne schorzenia kardiologiczne lub psychiczne, które w opinii badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
20. Stosowanie jednocześnie badanych leków, terapii hormonalnych lub innych towarzyszących terapii przeciwnowotworowych.
21. Uczestnicy, którzy w opinii prowadzącego badanie nie są w stanie lub nie chcą spełnić wymagań protokołu.