Terapia T-DXd para pacientes com câncer de mama com HER2 baixo e metástases cerebrais (TUXEDO-4)

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ser capaz de compreender o objetivo do estudo e ter assinado o termo de consentimento livre e esclarecido (CIF) por escrito antes de iniciar os procedimentos do protocolo específico.
2. Pacientes do sexo feminino ou masculino ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do TCLE.
3. Câncer de mama metastático documentado radiologicamente com status baixo de HER2 documentado localmente de acordo com as diretrizes ASCO/CAP de 2018.
4. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
5. Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥70%, status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Os participantes com contra-indicações à terapia com T-DXd não podem ser inscritos no estudo.
7. BM recém-diagnosticada ou progressiva sem indicação de terapia local imediata.
8. Doença mensurável pelos critérios de Avaliação de Resposta em Metástases Cerebrais Neuro-Oncológicas (RANO-BM).

9. Apresentando um dos seguintes:

   • ≥1 lesão cerebral, mensurável (≥10 mm por avaliação radiológica local) ou;
   • Os pacientes podem ou não ter LMD tipo II não tratado de acordo com os critérios da Associação Europeia de Neuro-Oncologia (EANO) - Sociedade Europeia de Oncologia Molecular (ESMO).
10. Os pacientes devem ter sido submetidos a ≥1 linha de tratamento sistêmico no cenário avançado.

11. Os pacientes têm um período de suspensão do tratamento adequado antes da inscrição, definido como:

    • terapia local (cirurgia de grande porte e radioterapia) ou tratamento com anticorpos ≥4 semanas;
    • agentes direcionados, quimioterapia, molécula pequena ou terapia hormonal anticâncer ≥3 semanas.
12. Os pacientes devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigate (MUGA) dentro de 28 dias antes da inscrição.

13. O paciente tem função adequada de medula óssea, fígado, renal e coagulação:

    • Hematológico: sem plaquetas, transfusão de glóbulos vermelhos e/ou suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    • Hepática: Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL; bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) (≤ 3 em pacientes com metástases hepáticas ou história conhecida de doença de Gilbert); fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 vezes o LSN; aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3 vezes o LSN (≤ 5 em pacientes com metástases hepáticas); razão normalizada internacional (INR) < 1,5.
    • Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.

14. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticâncer anterior para grau ≤ 1, conforme determinado pelo US National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0 (v.5.0). Participantes com toxicidades crônicas de Grau 2 podem ser elegíveis a critério do investigador.

    Nota: Exceto para alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente, a critério do investigador.

15. Para mulheres com potencial para engravidar: acordo para permanecer abstinente (deve abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos altamente eficazes, ou dois métodos contraceptivos eficazes, conforme definido no CSP, durante o período de tratamento e durante pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento do estudo, o que for mais longo. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo e devem concordar em abster-se de doar óvulos durante todo o período de tratamento do estudo e por 7 meses após a última administração do medicamento do estudo.
16. Ser indivíduos do sexo masculino, cirurgicamente estéreis ou que tenham concordado com a abstinência verdadeira (devem abster-se de relações heterossexuais), ou cujas parceiras estejam dispostas a concordar com a abstinência verdadeira ou a usar as medidas contraceptivas de barreira mencionadas acima durante todo o período de tratamento do estudo e por 4 meses após o última administração do medicamento em estudo. Os homens devem concordar em abster-se de doar esperma durante todo o período de tratamento do estudo e por 4 meses após a última administração do medicamento do estudo.
17. Os pacientes devem ser capazes de tolerar a terapia.
18. Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Participação atual em outro ensaio clínico terapêutico.
2. Tratamento com terapia contra câncer aprovada ou experimental, como tratamento com anticorpos nas 4 semanas anteriores ao início do medicamento em estudo; ou agentes direcionados, quimioterapia, moléculas pequenas ou terapia hormonal anticâncer nas 3 semanas anteriores ao início do medicamento do estudo.
3. Os pacientes apresentam malignidade concomitante ou malignidade dentro de cinco anos após a inscrição no estudo, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma, câncer uterino em estágio I ou câncer de mama contralateral nos últimos 3 anos. Para outros cancros considerados de baixo risco de recorrência, é necessária uma discussão com o Monitor Médico.
4. Tratamento prévio com T-DXd.
5. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao T-DXd ou a qualquer um dos componentes do medicamento.
6. História médica de infarto do miocárdio (IM) nos 6 meses anteriores à inscrição, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe II a IV da New York Heart Association).
7. FEVE <50% conforme determinado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multi-gate (MUGA) dentro de 28 dias antes do tratamento.
8. Prolongamento longo do intervalo QTcF corrigido para> 470 ms com base na média do eletrocardiograma (ECG) triplicado de triagem de 12 derivações.
9. História de doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.

10. Critérios pulmonares:

    1. Doenças clinicamente significativas intercorrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, êmbolos pulmonares dentro de 3 meses da inscrição no estudo, asma grave, DPOC grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.).
    2. Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória (ou seja, artrite reumatóide, doença de Sjogren, sarcoidose, etc.) onde haja documentação ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem. Detalhes completos do distúrbio devem ser registrados na eCRF dos participantes incluídos no estudo.
    3. Pneumonectomia prévia.
11. Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória (por exemplo, artrite reumatóide, doença de Sjögren, sarcoidose, etc.) onde haja documentação ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem.
12. Mulheres grávidas ou lactantes.
13. Qualquer condição médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeça a participação segura do paciente e a conclusão do estudo.
14. Infecção atualmente conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com infecção passada por HBV ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de anticorpo de superfície da hepatite B [HBsAg] negativo e um teste de anticorpo central da hepatite B [HBcAb] positivo, acompanhado por um teste de DNA do HBV negativo) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpos contra HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV.
15. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não está bem controlada. Todos os critérios a seguir são necessários para definir uma infecção por HIV bem controlada: RNA viral indetectável, contagem de CD4+ ≥ 350, sem histórico de infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses e estável por pelo menos 4 semanas no mesmo medicamentos anti-HIV (o que significa que não se esperam mais alterações nesse período no número ou tipo de medicamentos antirretrovirais no regime). Se uma infecção por VIH cumprir os critérios acima, recomenda-se a monitorização da carga de ARN viral e da contagem de CD4+.
16. História de um procedimento cirúrgico de grande porte (definido como necessidade de anestesia geral) ou lesão traumática significativa nos 21 dias anteriores à inscrição, ou pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte.
17. Uma história de convulsões não controladas, distúrbios do sistema nervoso central (SNC) ou deficiência psiquiátrica pré-existente grave e/ou instável considerada pelo investigador como clinicamente significativa e afetando adversamente a adesão aos medicamentos do estudo ou interferindo na segurança do sujeito.

18. Pacientes que requerem uso concomitante de corticosteróides sistêmicos crônicos (intravenosos [IV] ou orais) ou outros medicamentos imunossupressores, exceto para o gerenciamento de eventos adversos (esteróides inalados ou injeções intra-articulares de esteróides são permitidas neste estudo). Os corticosteróides (dexametasona 4 mg ou doses equivalentes) são permitidos apenas para o tratamento de metástases ósseas e para o tratamento de reações adversas medicamentosas específicas. O uso de corticoterapia estável em pacientes com BM pode ser discutido com o Monitor Médico.

    Nota: Fatores de crescimento hematopoiéticos podem ser usados ​​para profilaxia ou tratamento com base no julgamento clínico do investigador. O uso concomitante de suplementos dietéticos, medicamentos não prescritos pelo Investigador e tratamentos alternativos/complementares é desencorajado, mas não proibido. O tratamento profilático ou de suporte dos eventos adversos induzidos pelo medicamento em estudo ocorrerá de acordo com o critério do investigador e as diretrizes institucionais.

19. Pacientes com abuso de substâncias conhecido ou quaisquer outras condições médicas, como condições cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas, que podem, na opinião do investigador, interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
20. Uso de agentes de investigação concomitantes, tratamentos endócrinos ou outras terapias anticancerígenas concomitantes.
21. Participantes que não podem ou não desejam cumprir os requisitos do protocolo na opinião do investigador.