Terapia T-DXd per pazienti con cancro al seno HER2-basso con metastasi cerebrali (TUXEDO-4)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve essere in grado di comprendere lo scopo dello studio e aver firmato il modulo di consenso informato scritto (ICF) prima di iniziare le procedure del protocollo specifico.
2. Pazienti di sesso femminile o maschile di età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Carcinoma mammario metastatico documentato radiologicamente con stato HER2-basso documentato localmente secondo le linee guida ASCO/CAP 2018.
4. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
5. Performance Status Karnofsky (KPS) ≥70%, Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. I partecipanti con controindicazioni alla terapia T-DXd non possono essere arruolati nello studio.
7. BM di nuova diagnosi o progressivo senza indicazione alla terapia locale immediata.
8. Malattia misurabile mediante criteri di valutazione della risposta nei criteri Neuro-Oncologia delle metastasi cerebrali (RANO-BM).

9. Presentarsi con uno dei seguenti:

   • ≥1 lesione cerebrale, misurabile (≥10 mm secondo valutazione radiologica locale) o;
   • I pazienti possono o meno avere una LMD di tipo II non trattata secondo i criteri dell'Associazione Europea di Neuro-Oncologia (EANO) e della Società Europea di Oncologia Molecolare (ESMO).
10. I pazienti devono essere stati sottoposti a ≥1 linea di trattamento sistemico in ambito avanzato.

11. I pazienti hanno un adeguato periodo di washout del trattamento prima dell’arruolamento, definito come:

    • terapia locale (chirurgia maggiore e radioterapia) o trattamento con anticorpi ≥4 settimane;
    • agenti mirati, chemioterapia, piccole molecole o terapia ormonale antitumorale per ≥3 settimane.
12. I pazienti dovevano avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multigate (MUGA) entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

13. Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo, del fegato, dei reni e della coagulazione:

    • Ematologico: senza supporto di piastrine, trasfusioni di globuli rossi e/o fattori stimolanti le colonie di granulociti entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
    • Epatico: albumina sierica ≥ 2,5 g/dL; bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (≤ 3 in pazienti con metastasi epatiche o storia nota di malattia di Gilbert); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 volte ULN; aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 volte ULN (≤ 5 nei pazienti con metastasi epatiche); rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5.
    • Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 basato sulla stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault per pazienti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.

14. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di una precedente terapia antitumorale al grado ≤ 1 come determinato dai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti versione 5.0 (v.5.0). I partecipanti con tossicità cronica di grado 2 possono essere idonei a discrezione dello sperimentatore.

    Nota: ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità, non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore.

15. Per le donne in età fertile: accordo di astenersi (deve astenersi da rapporti eterosessuali) o di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci, o due metodi contraccettivi efficaci, come definiti nel CSP, durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio, a seconda di quale periodo sia più lungo. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e devono accettare di astenersi dal donare ovuli durante l'intero periodo di trattamento in studio e per 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
16. Essere soggetti di sesso maschile, chirurgicamente sterili o che hanno acconsentito alla vera astinenza (devono astenersi da rapporti eterosessuali), o le cui partner donne sono disposte ad accettare la vera astinenza o ad utilizzare le misure contraccettive di barriera sopra menzionate durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per 4 mesi dopo la ultima somministrazione del farmaco in studio. I maschi devono accettare di astenersi dal donare sperma durante l'intero periodo di trattamento in studio e per 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
17. I pazienti devono essere in grado di tollerare la terapia.
18. I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Attuale partecipazione ad un altro studio clinico terapeutico.
2. Trattamento con terapia antitumorale approvata o sperimentale come il trattamento con anticorpi entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio; o agenti mirati, chemioterapia, piccole molecole o terapia ormonale antitumorale entro 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
3. I pazienti presentano un tumore maligno concomitante o un tumore maligno entro cinque anni dall'arruolamento nello studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma cutaneo non melanoma, del cancro uterino in stadio I o del cancro della mammella controlaterale negli ultimi 3 anni. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva è necessaria la discussione con il Medical Monitor.
4. Precedente trattamento con T-DXd.
5. Allergia o ipersensibilità nota al T-DXd o ad uno qualsiasi dei componenti del farmaco.
6. Anamnesi medica di infarto miocardico (MI) entro 6 mesi prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe da II a IV della New York Heart Association).
7. LVEF < 50% come determinato mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multi-gate (MUGA) entro 28 giorni prima del trattamento.
8. Prolungamento dell'intervallo QTcF corretto a lungo fino a > 470 ms in base alla media dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni in triplicato di screening.
9. Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.

10. Criteri polmonari:

    1. Malattie clinicamente significative intercorrenti specifiche del polmone incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad esempio, embolia polmonare entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.).
    2. Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio (ad esempio, artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.) in cui è documentato o si sospetta un coinvolgimento polmonare al momento dello screening. I dettagli completi del disturbo dovrebbero essere registrati nell'eCRF per i partecipanti inclusi nello studio.
    3. Precedente pneumonectomia.
11. Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio (ad es. Artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi ecc.) in cui è documentato o si sospetta un coinvolgimento polmonare al momento dello screening.
12. Donne in gravidanza o in allattamento.
13. Qualsiasi condizione medica grave o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio.
14. Infezione nota attuale da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei i pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definita come avente un test negativo per gli anticorpi di superficie dell'epatite B [HBsAg] e un test positivo per gli anticorpi core dell'epatite B [HBcAb], accompagnato da un test HBV DNA negativo). I pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
15. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) non ben controllata. Per definire un'infezione da HIV ben controllata sono necessari tutti i seguenti criteri: RNA virale non rilevabile, conta dei CD4+ ≥ 350, nessuna storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi e stabilità per almeno 4 settimane nello stesso periodo. farmaci anti-HIV (il che significa che non sono previsti ulteriori cambiamenti in quel periodo nel numero o nel tipo di farmaci antiretrovirali nel regime). Se un’infezione da HIV soddisfa i criteri di cui sopra, si raccomanda il monitoraggio della carica di RNA virale e della conta dei CD4+.
16. Anamnesi di un intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o lesione traumatica significativa nei 21 giorni precedenti l'arruolamento, o pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di un intervento chirurgico maggiore.
17. Una storia di convulsioni incontrollate, disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) o disabilità psichiatrica preesistente grave e/o instabile giudicata dallo sperimentatore clinicamente significativa e che incide negativamente sulla compliance ai farmaci in studio o che interferisce con la sicurezza del soggetto.

18. Pazienti che richiedono l'uso concomitante di corticosteroidi sistemici cronici (per via endovenosa [IV] o orale) o altri farmaci immunosoppressori, ad eccezione della gestione degli eventi avversi (in questo studio sono consentiti steroidi per via inalatoria o iniezioni intra articolari di steroidi). I corticosteroidi (desametasone a 4 mg o dosi equivalenti) sono consentiti solo per il trattamento delle metastasi ossee e per il trattamento di specifiche reazioni avverse al farmaco. L’uso della terapia corticosteroidea stabile nei pazienti con midollo osseo può essere discusso con il Medical Monitor.

    Nota: i fattori di crescita ematopoietici possono essere utilizzati per la profilassi o il trattamento in base al giudizio clinico dello sperimentatore. L'uso concomitante di integratori alimentari, farmaci non prescritti dallo sperimentatore e trattamenti alternativi/complementari è scoraggiato, ma non proibito. Il trattamento profilattico o di supporto degli eventi avversi indotti dal farmaco in studio sarà altrimenti a discrezione dello sperimentatore e delle linee guida istituzionali.

19. Pazienti con noto abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative, che potrebbero, a giudizio dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o alla valutazione dei risultati dello studio clinico.
20. Uso concomitante di agenti sperimentali, trattamenti endocrini o altre terapie antitumorali concomitanti.
21. Partecipanti che non possono o non vogliono rispettare i requisiti del protocollo secondo il parere dello sperimentatore.